Limfocyty T CD4+ i odporność przeciwnowotworowa

Zrozumienie roli limfocytów T CD4 ⁺ w odporności przeciwnowotworowej znacznie wzrosło od późnych lat 90. Limfocyty T CD4 ⁺ (dojrzałe komórki pomocnicze T ) odgrywają ważną rolę w modulowaniu odpowiedzi immunologicznych na patogeny i komórki nowotworowe oraz są ważne w organizowaniu ogólnych odpowiedzi immunologicznych.

Immunosurveillance i immunoediting

Odkrycie to przyspieszyło rozwój wcześniej postawionej hipotezy, teorii nadzoru immunologicznego. Teoria nadzoru immunologicznego sugeruje, że układ odpornościowy rutynowo patroluje komórki organizmu, a po rozpoznaniu komórki lub grupy komórek, które stały się nowotworowe , będzie próbował je zniszczyć, zapobiegając w ten sposób wzrostowi niektórych nowotworów . (Burnet, 1970) Nowsze dowody sugerują, że nadzór immunologiczny jest tylko częścią większej roli, jaką układ odpornościowy odgrywa w walce z rakiem. Przebudowa tej teorii doprowadziła do rozwoju teorii immunoedycji, w której istnieją 3 fazy: Eliminacja , Równowaga i Ucieczka .

Faza eliminacji

Jak wspomniano, faza eliminacji jest synonimem klasycznej teorii nadzoru immunologicznego.

W 2001 roku wykazano, że myszy z niedoborem RAG-2 (gen aktywatora rekombinazy 2) były znacznie mniej zdolne do zapobiegania nowotworom wywołanym przez MCA niż myszy typu dzikiego. (Shankaran i in., 2001, Bui i Schreiber, 2007) Białka RAG są niezbędne do zdarzeń rekombinacji niezbędnych do wytworzenia TCR i Ig, i jako takie myszy z niedoborem RAG-2 nie są zdolne do wytwarzania funkcjonalnych komórek T, B lub NK . Myszy z niedoborem RAG-2 wybrano zamiast innych metod indukowania niedoboru odporności (takich jak myszy SCID), ponieważ brak tych białek nie wpływa na mechanizmy naprawy DNA, co staje się ważne w przypadku raka, ponieważ problemy z naprawą DNA mogą prowadzić do samych nowotworów. Eksperyment ten dostarcza wyraźnych dowodów na to, że układ odpornościowy faktycznie odgrywa rolę w zwalczaniu komórek nowotworowych.

Dalsze eksperymenty z nokautem wykazały ważną rolę limfocytów T αβ, limfocytów T γδ i komórek NK w odporności nowotworu (Girardi i in. 2001, Smyth i in., 2001)

Inny eksperyment z udziałem interferonu gamma (IFNγ ^−/− ) wykazał, że te myszy są bardziej narażone na rozwój niektórych typów nowotworów, i sugeruje rolę limfocytów T CD4 ⁺ w odporności na nowotwory , które wytwarzają duże ilości IFNγ (Street i wsp. ., 2002)

perforyny mają zmniejszoną zdolność do odpierania nowotworów wywołanych przez MCA, co sugeruje ważną rolę limfocytów T CD8 ^{+ .} (Street et al. 2001) Perforyna jest białkiem wytwarzanym przez limfocyty T CD8 ⁺ , które odgrywa kluczową rolę w cytotoksycznych mechanizmach zabijania, zapewniając wejście degradujących granzymów do zainfekowanej komórki. (Abbas i Lichtman, 2005)

Wreszcie, wrodzony układ odpornościowy został również powiązany z nadzorem immunologicznym (Dunn i in., 2004).

Faza równowagi

Faza równowagi w teorii immunoedycji charakteryzuje się ciągłym istnieniem guza, ale niewielkim wzrostem. Ze względu na niezwykle wysokie tempo mutacji komórek nowotworowych jest prawdopodobne, że wiele z nich uniknie fazy eliminacji i przejdzie do fazy równowagi. Obecnie istnieje niewiele dowodów potwierdzających istnienie fazy równowagi, poza obserwacją, że wykazano, że nowotwory pozostają uśpione, tj. przechodzą w stan remisji w organizmie człowieka przez lata, zanim ponownie pojawią się w końcowej fazie ucieczki. Zauważono, że guzy, które utrzymują się w fazie równowagi, wykazują zmniejszoną immunogenność w porównaniu z guzami, które hodowano na myszach z niedoborem odporności (Shankaran i in., 2001). Trzy możliwe wyniki dla guzów, którym udaje się uniknąć układu odpornościowego i osiągnąć równowagę zaproponowano: 1) ostateczną eliminację przez układ odpornościowy 2) przedłużony lub nieokreślony okres spoczynku lub 3) przejście do końcowej fazy ucieczki.

Faza ucieczki

Jak sama nazwa wskazuje, faza ucieczki charakteryzuje się zmniejszoną immunogennością komórek nowotworowych , ich późniejszym unikaniem układu odpornościowego i ich zdolnością do klinicznego wykrycia. Zaproponowano szereg teorii wyjaśniających tę fazę teorii.

Komórki nowotworowe, poprzez mutację , mogą faktycznie mieć mutacje w niektórych białkach zaangażowanych w prezentację antygenu i jako takie unikają odpowiedzi immunologicznej. (Dunn i in., 2004) Komórki nowotworowe mogą, poprzez mutacje, często zacząć wytwarzać duże ilości hamujących cytokin IL -10 lub transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β) (Khong i Restifo, 2002), tłumiąc w ten sposób układ odpornościowy, pozwalając na proliferację na dużą skalę (Salazar-Onfray i in., 2007). Zaobserwowano również, że niektórzy pacjenci z rakiem wykazują wyższy niż normalny poziom CD4 ⁺ /CD25 ⁺ , podgrupy limfocytów T często nazywanej regulatorowymi komórkami T , ze względu na ich znane działanie immunosupresyjne . Te limfocyty T wytwarzają wysokie poziomy IL-10 i TGF-β, hamując w ten sposób układ odpornościowy i umożliwiając unik nowotworowi (Shimizu i in., 1999).

Antygeny nowotworowe

Antygeny nowotworowe to antygeny wyrażane przez komórki nowotworowe i rozpoznawalne jako różniące się od własnych komórek. Większość obecnie sklasyfikowanych antygenów nowotworowych jest syntetyzowanych endogennie i jako takie są prezentowane komórkom T CD8 ⁺ na cząsteczkach MHC klasy I. Takie antygeny obejmują produkty onkogenów lub genów supresorowych nowotworów, mutanty innych genów komórkowych, produkty genów, które normalnie są wyciszone, produkty genów nadeksprymowanych, produkty wirusów onkogennych, antygeny onkopłodowe (białka normalnie ulegające ekspresji tylko podczas rozwoju płodu) glikolipidy i glikoproteiny . Szczegółowe wyjaśnienia tych antygenów nowotworowych można znaleźć w Abbas i Lichtman, 2005. Antygeny ograniczone do MHC klasy II pozostają obecnie nieco niejasne. Opracowanie nowych technik powiodło się w identyfikacji niektórych z tych antygenów, jednak wymagane są dodatkowe badania. (Wang, 2003)

Odporność przeciwnowotworowa

W przeszłości znacznie więcej uwagi i funduszy poświęcono roli limfocytów T CD8 ⁺ w odporności przeciwnowotworowej niż limfocytom T CD4 ⁺ . Można to przypisać wielu rzeczom; CD4 ⁺ odpowiadają tylko na prezentację antygenów przez MHC klasy II, jednak większość komórek wyraża tylko MHC klasy I; po drugie, limfocyty T CD8 ⁺ , po zaprezentowaniu antygenu przez MHC klasy I, mogą bezpośrednio zabić komórkę nowotworową poprzez mechanizmy, które nie będą omawiane w tym artykule, ale które zostały dobrze skategoryzowane; (Patrz Abbas i Lichtman, 2005) wreszcie, istnieje po prostu bardziej rozpowszechnione zrozumienie i wiedza na temat antygenów nowotworowych MHC klasy I, podczas gdy antygeny MHC klasy II pozostają nieco niejasne (Pardol i Toplain, 1998).

Uważano, że limfocyty T CD4 ⁺ nie są bezpośrednio zaangażowane w odporność przeciwnowotworową, ale działają po prostu w pobudzaniu limfocytów T CD8 ⁺ , poprzez aktywację komórek prezentujących antygen (APC) i zwiększoną prezentację antygenu na MHC klasy I, jak również jako wydzielanie pobudzających cytokin, takich jak IL-2 (Pardol i Toplain, 1998, Kalams i Walker, 1998, Wang 2001).

Kontrowersyjna rola w odporności przeciwnowotworowej

Rola limfocytów T CD4 ⁺ w odporności przeciwnowotworowej jest kontrowersyjna. Zasugerowano, że limfocyty T CD4 ⁺ mogą odgrywać bezpośrednią rolę w odporności przeciwnowotworowej poprzez bezpośrednie rozpoznawanie antygenów nowotworowych prezentowanych na powierzchni komórek nowotworowych w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II. Warto zauważyć, że wyniki ostatnich doniesień sugerują, że bezpośrednie rozpoznawanie guzów na podstawie limfocytów T CD4 ^{+ swoistych dla antygenu nowotworowego} może nie zawsze być korzystne. Na przykład niedawno wykazano, że limfocyty T CD4 ⁺ wytwarzają przede wszystkim TNF po rozpoznaniu antygenów nowotworowych w czerniaku . TNF może z kolei zwiększać miejscową immunosupresję i upośledzać funkcje efektorowe limfocytów T CD8 (Donia M. i in., 2015).

T _h 1 i T _h 2 Komórki T CD4 ⁺

Ta sama seria eksperymentów, badająca rolę komórek CD4 ^{+ , wykazała, że} ​​po szczepieniu i późniejszej prowokacji guza w miejscu guza obecne były wysokie poziomy IL-4 i IFNγ . (Hung, 1998) IL-4 jest dominującą cytokiną wytwarzaną przez komórki T _h2 , podczas gdy IFNγ jest dominującą cytokiną T _h1 . Wcześniejsze prace wykazały, że te dwie cytokiny hamują wzajemną produkcję poprzez hamowanie różnicowania w przeciwną stronę szlaku Th _, w normalnych infekcjach drobnoustrojami (Abbas i Lichtman, 2005), ale tutaj były one obserwowane na prawie równych poziomach. Jeszcze bardziej interesujący był fakt, że obie te cytokiny były wymagane do maksymalnej odporności na nowotwory, a myszy z niedoborem którejkolwiek z tych cytokin wykazywały znacznie zmniejszoną odporność przeciwnowotworową. Myszy pozbawione IFN-γ nie wykazywały praktycznie żadnej odporności, podczas gdy myszy pozbawione IL-4 wykazywały 50% redukcję w porównaniu z immunizowanymi typu dzikiego .

Zmniejszenie odporności u myszy z niedoborem IL-4 przypisuje się zmniejszeniu produkcji eozynofili . U myszy z niedoborem IL-5, cytokiny odpowiedzialnej za różnicowanie mieloidalnych komórek progenitorowych w eozynofile, mniej eozynofili obserwuje się w miejscu prowokacji nowotworem, czego należy się spodziewać. (Hung, 1998) Myszy te wykazują również zmniejszoną odporność przeciwnowotworową, co sugeruje, że myszy z niedoborem IL-4, które produkują mniej IL-5, a następnie mają obniżony poziom eozynofili, wywołują swoje działanie poprzez eozynofile.

Aktywność T _{h -1 w odporności na nowotwory}

T _h 1 są jedną z dwóch głównych polaryzacji komórek T _{h zidentyfikowanych po raz pierwszy. Różnicowanie} T _h 1 jest zależne od IL-12 , a IFN-γ jest charakterystyczną cytokiną komórek linii T _h 1.

Działanie przeciwnowotworowe komórek T _{h 1 jest złożone i obejmuje wiele mechanizmów. Komórki} T _h 1 są pośrednio odpowiedzialne za aktywację CTL hamujących nowotwór przez aktywację komórek prezentujących antygen, które następnie prezentują antygen i aktywują CTL.

IFN-γ wytwarzany przez limfocyty T _h 1 aktywuje makrofagi, zwiększając fagocytozę patogenów i komórek nowotworowych. Aktywowane makrofagi wytwarzają IL-12, a ponieważ IL-12 promuje różnicowanie komórek T _h 1, tworzy to hamującą nowotwór pętlę sprzężenia zwrotnego.

T _h 1 i NK przyczyniają się do zabijania komórek nowotworowych poprzez związany z TNF szlak liganda indukującego apoptozę (TRAIL). Komórki NK wytwarzają IFN-γ i są również aktywowane przez IL-12, tworząc kolejną pętlę sprzężenia zwrotnego hamującą nowotwór.

Aktywność T _{h -2 w odporności na nowotwory}

T _h 2 to inne wstępnie zdefiniowane polaryzacje komórek T _{h . Różnicowanie} T _h2 jest zależne od obecności IL-4 i nieobecności IL-12, a charakterystyczne cytokiny komórek T _h2 obejmują IL-4, IL-5 i IL-13 .

Działanie przeciwnowotworowe, w którym pośredniczy T _{h2 , obejmuje przede wszystkim rekrutację eozynofili do środowiska guza przez IL-4 i IL-13.} Działanie przeciwnowotworowe eozynofili obejmuje przyciąganie CTL specyficznych dla nowotworu, aktywację makrofagów i unaczynienie zrębu guza.

Jednak polaryzacja T _h2 , określona ilościowo przez wytwarzanie IL-5, była związana z proliferacją nowotworu, komplikując rolę komórek T _h2 w odporności nowotworu.

Aktywność T _{h -17 w odporności na nowotwory}

T _h 17 to niedawno zidentyfikowany podzbiór komórek T _h , które są głównie zaangażowane w promowanie odpowiedzi zapalnych. Różnicowanie Th17 jest indukowane przez TGF-β i IL-6 , a charakterystyczne cytokiny komórek Th17 _{obejmują IL} - 17A i IL-17F .

Mechanizmy aktywności komórek T _h 17 w mikrośrodowisku guza nie są dobrze poznane. Komórki T _h 17 mogą koordynować przewlekłe reakcje zapalne, które mają tendencję do promowania wzrostu i przeżycia guza. Ponadto wykazano, że niektóre nowotwory wykazują ekspresję IL-6 i TGF-β na wysokim poziomie, co wzmacnia polaryzację T _h 17, tworząc pętlę sprzężenia zwrotnego promującą nowotwór.

T _h 17 mają zdolność różnicowania się w komórki wydzielające IFN-γ, hamując w ten sposób wzrost guza poprzez szlaki związane z IFN-γ.

Aktywność Treg w odporności na nowotwory

_h regulatorowe (Treg) to kolejny niedawno zdefiniowany podzbiór komórek T _h . Ich główne funkcje to utrzymanie samotolerancji i homeostazy immunologicznej. Różnicowanie Treg jest indukowane przez ekspresję czynnika transkrypcyjnego FoxP3, a Treg wydzielają różne cytokiny immunosupresyjne , takie jak TGF-β . Treg są szkodliwe dla przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych, ponieważ wydzielanie TGF-β i innych cytokin tłumiących osłabia odporność na CTL, komórki Th _i APC.

IFN-γ

Zaproponowano szereg mechanizmów wyjaśniających rolę IFN-γ w odporności przeciwnowotworowej. W połączeniu z TNF (czynniki martwicy nowotworu), IFN-γ może mieć bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe (Franzen i wsp., 1986). Zwiększona ekspresja MHC, jako bezpośredni skutek zwiększonego wydzielania IFN-γ, może skutkować zwiększoną prezentacją dla Komórki T. (Abbas i Lichtman, 2005) Wykazano również, że jest zaangażowany w ekspresję iNOS, jak również ROI.

iNOS ( indukowana syntaza tlenku azotu ) to enzym odpowiedzialny za produkcję NO, ważnej cząsteczki wykorzystywanej przez makrofagi do zabijania zainfekowanych komórek. (Abbas i Lichtman, 2005) Obniżenie poziomów iNOS (jak widać przez barwienie immunohistochemiczne ) zaobserwowano u myszy IFNγ ^-/-, chociaż poziomy makrofagów w miejscu prowokacji nowotworem są podobne do myszy typu dzikiego. Myszy INOS ^-/- również wykazują obniżoną odporność, co wskazuje na bezpośrednią rolę stymulowanej przez CD4 ⁺ produkcji iNOS w ochronie przed nowotworami. (Hung i wsp., 1998) Podobne wyniki zaobserwowano u myszy z nokautem z niedoborem gp91phox, białka zaangażowanego w wytwarzanie ROI (reaktywnych produktów pośrednich tlenu), które są również ważną bronią wykorzystywaną przez makrofagi do wywoływania śmierci komórek .

W 2000 roku Qin i Blankenstein wykazali, że wytwarzanie IFNγ jest niezbędne dla odporności przeciwnowotworowej, w której pośredniczą limfocyty T CD4 ^{+ .} Seria eksperymentów wykazała, że ​​dla komórek niehematopoetycznych w miejscu prowokacji niezbędna jest ekspresja funkcjonalnych receptorów IFNγ. Dalsze eksperymenty wykazały, że IFN-γ był odpowiedzialny za hamowanie angiogenezy indukowanej przez nowotwór i dzięki tej metodzie mógł zapobiegać wzrostowi guza. (Qin i Blankenstein, 2000)

MHC klasy II i immunoterapia

Wiele z wyżej wymienionych mechanizmów, dzięki którym komórki CD4 ⁺ odgrywają rolę w odporności nowotworu, jest zależnych od fagocytozy guzów przez APC i późniejszej prezentacji na MHC klasy II. Rzadko zdarza się, aby komórki nowotworowe wykazywały ekspresję MHC klasy II w ilości wystarczającej do bezpośredniej aktywacji limfocytów T CD4 ⁺ . W związku z tym zbadano co najmniej dwa podejścia mające na celu zwiększenie aktywacji limfocytów T CD4 ⁺ . Najprostsze podejście obejmuje regulację w górę cząsteczek adhezyjnych, rozszerzając w ten sposób prezentację antygenów przez APC. (Chamuleau i in., 2006) Drugie podejście obejmuje zwiększenie ekspresji MHC klasy II w komórkach nowotworowych. Tej techniki nie stosowano in vivo , ale raczej obejmuje ona wstrzyknięcie komórek nowotworowych, które zostały transfekowane w celu uzyskania ekspresji cząsteczek MHC klasy II, oprócz supresji łańcucha niezmiennego (Ii, patrz poniżej) za pomocą technologii antysensownej. (Qiu, 1999) Myszy szczepione napromieniowanymi szczepami tych komórek wykazują większą odpowiedź immunologiczną na kolejną prowokację tym samym nowotworem, bez regulacji w górę MHC klasy II, niż myszy szczepione napromieniowanymi, ale poza tym niezmienionymi komórkami nowotworowymi. Odkrycia te wskazują na obiecujący obszar przyszłych badań w zakresie opracowywania szczepionek przeciwnowotworowych.

Szlaki MHC klasy I i klasy II

Regulacja w dół łańcucha niezmiennego (Ii) staje się ważna, gdy rozważa się dwa szlaki, którymi komórki prezentują antygeny. Większość rozpoznanych antygenów nowotworowych to wytwarzane endogennie, zmienione produkty genowe zmutowanych komórek. ⁺ tylko przez cząsteczki MHC klasy I i nie ulegają ekspresji na powierzchni komórki związanej z cząsteczkami MHC klasy II, co jest wymagane do prezentacji limfocytom T CD4 ^{+ .} Badania wykazały, że w siateczce śródplazmatycznej komórki, w której obecne są MHC klasy I, MHC klasy II i endogennie syntetyzowane białka antygenowe, krzyżują się te dwie drogi prezentacji antygenów. Te białka antygenowe nie mogą wiązać się z cząsteczkami MHC klasy II przez białko znane jako niezmienny łańcuch lub Ii, które w normalnej komórce pozostaje związane z cząsteczką MHC klasy II aż do opuszczenia ER. Regulacja w dół tego Ii, przy użyciu antysensownej , dała obiecujące wyniki w umożliwieniu ekspresji antygenów nowotworowych MHC klasy I na cząsteczkach MHC klasy II na powierzchni komórki (Qui, 1999).

Regulacja w górę MHC klasy II

Ze względu na niezwykle polimorficzny charakter cząsteczek MHC klasy II, prosta transfekcja tych białek nie zapewnia praktycznego sposobu zastosowania jako szczepionki przeciwnowotworowej. (Chamuleau i in., 2006) Alternatywnie, zbadano dwie inne metody w celu zwiększenia ekspresji tych białek na komórkach MHC klasy II ^- . Pierwszym z nich jest leczenie IFNγ, które może prowadzić do zwiększonej ekspresji MHC klasy II. (Trincheiri i Perussia, 1985, Fransen L, 1986) Drugie, bardziej skuteczne podejście obejmuje celowanie w geny odpowiedzialne za syntezę tych białek, CIITA lub aktywator transkrypcji klasy II. Selektywne ukierunkowanie genu CIITA zostało zastosowane ex vivo, aby umożliwić komórkom MHC klasy II ^- przekształcenie się w MHC klasy II ⁺ (Xu i wsp. 2000). regulacja w górę CIITA powoduje również zwiększoną ekspresję Ii i jako taka musi być stosowana w połączeniu z technikami antysensownymi, o których mowa wcześniej (Qui, 1999). W niektórych postaciach raka, takich jak ostra białaczka szpikowa (AML), komórki mogą już należeć do MHC klasy II ⁺ , ale z powodu mutacji wykazują niski poziom ekspresji na swojej powierzchni. Uważa się, że niskie poziomy są postrzegane jako bezpośredni skutek metylacji genów promotora CIITA (Morimoto i in., 2004, Chamuleau i in., 2006) i że demetylacja tych promotorów może przywrócić ekspresję MHC klasy II (Chamuleau i in. ., 2006).

• Abbas, AK i Lichtman, 2005. AH Immunologia komórkowa i molekularna. Elsevier Saunders, Filadelfia.
• Bui, Jack D. i Schreiber, Robert R., 2001. Nadzór immunologiczny nad rakiem, edycja immunologiczna i zapalenie: proces niezależny czy niezależny? Current Opinion in Immunology 19 , s. 203–208
• Burnet, FM, 1970. Koncepcja nadzoru immunologicznego. Wałówka. Do potęgi. Guz Res. 13 , s. 1–27
• Chamuleau, M., Ossenkopple, G. i Loosdrecht, A., 2006. Cząsteczki MHC klasy II w immunologii nowotworów: marker prognostyczny i cel modulacji immunologicznej. Immunobiology 211:6-8 , s. 616-225.
• Donia, M. i in., 2015. Nieprawidłowa ekspresja MHC klasy II w czerniaku przyciąga limfocyty T CD4+ specyficzne dla nowotworu zapalnego, które tłumią reaktywność przeciwnowotworową limfocytów T CD8+. Cancer Res 75(18):3747-59 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2956
• Dranoff, E., Jaffee, A., Lazenby, A., Golumbek, P., Levitsky, H., Brose, K., Jackson, V., Hamada, H., Pardoll, D. i Mulligan, R., 1993. Szczepienie napromieniowanymi komórkami nowotworowymi zmodyfikowanymi w celu wydzielania mysiego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów stymuluje silną, specyficzną i długotrwałą odporność przeciwnowotworową. proc. Natl. Acad. nauka USA 90 , s. 3539–3543.
• Dunn, Gavin P., Old, Lloyd J. i Schreiber, Robert D., 2004. Immunobiologia nadzoru immunologicznego i immunoedycji raka. Immunitet 21:2 , s. 137–148
• Fransen, L., Van der Heyden, J., Ruysschaert, R i Fiers, W., 1986 Rekombinowany czynnik martwicy nowotworu: jego wpływ i synergizm z interferonem gamma na różne normalne i transformowane ludzkie linie komórkowe. Eur. J. Cancer Clin. onkol. 22 , s. 419–426.
• Girardi, M., Oppenheim, DE, Steele, CR, Lewis, JM, Glusac, E., Filler, R., Hobby, P., Sutton, B., Tigelaar, RE i Hayday, AC, 2001. Regulacja skóry złośliwość przez limfocyty T γδ. Nauka 294 , s. 605–609 doi : 10.1126/science.1063916
• Hung, K i in., 1998. Centralna rola limfocytów T CD4+ w przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. J. Exp. Med. 188 , s. 2357–2368.
• Kalams, Spyros A. i Walker, Bruce D., 1998. Krytyczne zapotrzebowanie na pomoc CD4 w utrzymaniu skutecznych cytotoksycznych odpowiedzi limfocytów T. J. Exp. Med. 188:12 , s. 2199-2204.
• Khong, HT i Restifo, NP, 2002. Naturalna selekcja wariantów guza w generowaniu fenotypów „ucieczki guza”. Nat. immunol. 3 , s. 999–1005.
• Morimoto i in., 2004 Y. Morimoto, M. Toyota, A. Satoh, M. Murai, H. Mita, H. Suzuki, Y. Takamura, H. Ikeda, T. Ishida, N. Sato, T. Tokino i K. Imai, Inaktywacja transaktywatora klasy II przez metylację DNA i deacetylację histonów związaną z brakiem indukcji HLA-DR przez interferon-gamma w hematopoetycznych komórkach nowotworowych. br. J. Rak 90, s. 844–852.
• Old, LJ i Boyse, EA, 1964. Immunologia guzów eksperymentalnych. rok ks. Med. 15 , s. 167–186.
• Pardoll, Drew M i Toplain, Suzanne L., 1998. Rola odpowiedzi limfocytów T CD4+ w odporności przeciwnowotworowej. Current Opinion in Immunology 10 , s. 588-594
• Qin, Z i Blankenstein, T., 2000. Odrzucenie nowotworu za pośrednictwem limfocytów T CD4+ obejmuje hamowanie angiogenezy, która jest zależna od ekspresji receptora IFNγ na komórkach niehematopoetycznych. Immunitet 12:6 , s. 677-686
• Qiu i in., 1999 G. Qiu, J. Goodchild, RE Humphreys i M. Xu, Cancer immunotherapy by antisense supretion of Ii protein in MHC-class-II-dodatnie komórki nowotworowe. Immunol na raka. odporność. 48 , s. 499–506
• Salazar-Onfray, Flavio., López, Mercedes N. i Mendoza-Naranjo, Ariadna., 2007. Paradoksalne efekty cytokin w nadzorze immunologicznym guza i ucieczce immunologicznej guza. Recenzje cytokin i czynników wzrostu 18 , s. 171–182
• Shimizu, J., Yamazaki, S. i Sakaguchi, S., 1999. Indukcja odporności nowotworu przez usunięcie limfocytów T CD25+CD4+: wspólna podstawa między odpornością nowotworu a autoimmunizacją. J. Immunol. 163 , s. 5211–5218.
• Shankaran, V., Ikeda, H., Bruce, AT, White, JM, Swanson, PE, Old, LJ i Schreiber, RD, 2001. IFNγ i limfocyty zapobiegają rozwojowi guza pierwotnego i kształtują immunogenność guza. Natura 410 , s. 1107–1111.
• Smyth, MJ, Crowe, NY i Godfrey, DI, 2001. Komórki NK i komórki NKT współpracują w ochronie gospodarza przed włókniakomięsakiem wywołanym przez metylocholantren. Int. immunol. 13 , s. 459–463
• Street, SE, Cretney, E. i Smyth, MJ, 2001. Aktywność perforyny i interferonu-γ niezależnie kontroluje inicjację, wzrost i przerzuty nowotworu. Krew 97 , s. 192–197.
• Street, SE, Trapani, JA, MacGregor, D. i Smyth, MJ, 2002. Tłumienie chłoniaków i nowotworów nabłonkowych powodowanych przez interferon γ. J. Exp. Med. 196 , s. 129–134.
• Trinchieri, G. i Perussia, B., 1985. Interferon immunologiczny: plejotropowa limfokina o wielu efektach. Immunology Today 6:4 , s. 131–136
• Wang, Rong-Fu., 2001. Rola antygenów nowotworowych ograniczonych do MHC klasy II i limfocytów T CD4+ w odporności przeciwnowotworowej. Trendy w Immunologii 22:5 , s. 269–276
• Wang, Rong-Fu., 2003. Identyfikacja antygenów nowotworowych ograniczonych do MHC klasy II rozpoznawanych przez limfocyty T CD4+. Metody 29:3 , s. 227–235
• Xu, M., Qiu, G., Jiang, Z., Hofe, E. i Humphreys, R., 2000. Modulacja genetyczna prezentacji antygenu nowotworowego. Metody w biotechnologii 18:4 , s. 167–172