metylocholantren
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
3-Metylo-1,2-dihydrocyklopenta[ ij ]tetrafen |
|
| Inne nazwy 20 – metylocholantren
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| Skróty |
3-MC 20-MC |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.000.252 |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 21 H 16 | |
| Masa cząsteczkowa | 268,35174 g/mol |
| Wygląd | Jasnożółte ciało stałe |
| Gęstość | 1,28 g/cm3 w temperaturze 20°C |
| Temperatura topnienia | 180 ° C (356 ° F; 453 K) |
| Temperatura wrzenia | 280 ° C (536 ° F; 553 K) |
| nie, ale w ksylenie, toluenie i benzenie | |
| -194· 10-6 cm3 / mol | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Metylocholantren jest wysoce rakotwórczym wielopierścieniowym węglowodorem aromatycznym wytwarzanym przez spalanie związków organicznych w bardzo wysokich temperaturach [ wymagane wyjaśnienie ] . Metylocholantren jest również znany jako 3-metylocholantren, 20-metylocholantren lub nazwa IUPAC 3-metylo-1,2-dyhydrobenzo[j]aceantrylen. Często używana krótka notacja to 3-MC lub MCA . Związek ten tworzy bladożółte stałe kryształy po krystalizacji z benzenu i eteru. Ma temperaturę topnienia około 180 ° C, a jego temperatura wrzenia wynosi około 280 ° C pod ciśnieniem 80 mmHg. Metylocholantren jest stosowany w badaniach laboratoryjnych chemicznej karcynogenezy. Jest alkilowaną pochodną benz[ a ]antracenu i ma podobne widmo UV. Najpopularniejszym izomerem jest 3-metylocholantren, chociaż grupa metylowa może występować w innych miejscach.
3-Metylocholantren, znany czynnik rakotwórczy, który gromadzi się w prostacie z powodu rozpadu cholesterolu , jest powiązany z rakiem prostaty . [ potrzebne źródło ] „Łatwo wytwarza” pierwotne mięsaki u myszy.
Historia
W 1933 roku ukazał się pierwszy artykuł na temat metylocholantrenu. Tutaj opisali syntezę związku. Niewiele lat później stało się jasne, że związek ten ma właściwości toksyczne dla ludzi i zwierząt. W związku z tym związek wzbudził duże zainteresowanie i był często wykorzystywany w toksykologicznych . Metylocholantren jest często testowany na myszach i szczurach w celu uzyskania informacji na temat rozwoju leków przeciwnowotworowych. Ze względu na wpływ związku na ośrodkowy układ nerwowy porównuje się jego reakcje i zmianę odpowiedzi. Wiadomo również, że na skutek mutacji genetycznych związek powoduje rozwój komórek nowotworowych. W 1982 roku ukazał się ostatni artykuł dotyczący syntezy metylocholantrenu. Osiągnięto wydajność 93% iw związku z tym nie wprowadzano dalszych korekt w schemacie syntezy.
Synteza
Pierwszy 3-MC zsyntetyzowano metodą odniesienia. Później udoskonalono syntezę związku. Synteza 3-MC składa się z kilku etapów przedstawionych na rycinie 1; pierwszy krok jest kluczem do sukcesu syntezy. 4-metyloindanon (1) reaguje w kondensacji z solą litową N,N-dietylo-1-naftamidu (2). W -60 ̊C reakcja 1 i 2 dała równomiernie laktonowi (3), produkt addycji karbonylu, który uległ przemianie po potraktowaniu kwasem. Wolny kwas (4) otrzymano, gdy ten ostatni rozszczepiono redukcyjnie cynkiem i alkaliami. Cyklizacja produktu nastąpiła po potraktowaniu ZnCl2 w bezwodniku kwasu octowego i otrzymano związek 6-acetoksy-3-MC (5). Redukcja tego produktu kwasem jodowodorowym w kwasie propionowym dała 3-MC.
Mechanizm
3-MC ma funkcję hamującą w procesie demetylazy dimetylonitrozoaminy w wątrobach szczurów. Hamowanie może nastąpić poprzez ingerencję w konformacje demetylazy lub poprzez ingerencję w syntezę i/lub degradację demetylazy. Eksperymenty wykazały, że Km nie zmienia się po leczeniu 3-MC. To silnie wskazuje, że 3-MC nie wpływa na powinowactwo enzymu. Zamiast tego inkubacja z 3-MC prowadzi do zmniejszenia aktywności enzymu . Wyniki te wskazują na hamowanie syntezy demetylazy i/lub indukcję degradacji demetylazy. Niepublikowane obserwacje Venkatesana, Argusa i Arcosa sugerują, że hamowanie syntezy demetylazy jest najbardziej prawdopodobne.
Możliwy mechanizm tej reakcji przedstawiono na rycinie (2). 3-MC jest metabolizowany poprzez epoksydowanie , hydrolizę i kolejną epoksydację do bardzo reaktywnego epoksydu. Epoksydacje są realizowane przez enzym cytochrom P450 . Drugi epoksyd nie ulega natychmiastowej hydrolizie, ponieważ znajduje się obok obszaru zatoki, który osłania epoksyd. W ten sposób metabolit jest w stanie podróżować i wiązać się z DNA na rycinie (2). Mechanizm wywodzi się z mechanizmu wiązania benzo[ a ]pirenu z DNA. Jest to prawdopodobne, ponieważ prawdopodobne jest, że dwa wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne są metabolizowane tą samą drogą. Na rysunku użyto deoksyguanozyny , ponieważ ta zasada wydaje się być związana z benzo[a]pirenem znacznie częściej niż inne zasady.
Wydaje się, że istnieje równowaga między wolnymi od 3-MC i związanymi z 3-MC. Trudno określić, w jaki sposób powstaje równowaga ze względu na trudności z pomiarami promieniotwórczości. Uważa się, że prawdopodobna dawka nasycająca wynosi około 40 mg 3-MC/kg.
Z badań nad wpływem 3-MC na macice szczurów wynika, że 3-MC działa jako antagonista estrogenu. Hormon płciowy jest, podobnie jak 3-MC, wielopierścieniowym węglowodorem aromatycznym. 3-MC i estrogen wiążą się kompetycyjnie z receptorami estrogenowymi, zmniejszając ekspresję estrogenu.
Metabolizm
MC jest metabolizowany przez mikrosomy wątroby szczura do utlenowanych form, które alkilują DNA. Te utlenione metabolity wiążą się z dwuniciowymi i jednoniciowymi. Dane empiryczne pokazują, że MC ma tendencję do wiązania się głównie z zasadami G8. Wydaje się, że po wstrzyknięciu do tkanki płuc, nerek lub wątroby szczurów wątroba jest w stanie odwrócić wiązanie MC z DNA. Tkanka płuc i nerek nie jest do tego zdolna, co może wyjaśniać, dlaczego MC jest bardziej rakotwórczy w płucach i nerkach niż w wątrobie. Aby metabolit MC był rakotwórczy, musi być kowalencyjnie związany z DNA. Dlatego konieczne jest, aby MC był natleniony, aby był rakotwórczy. Wstrzyknięty MC nie oddala się od miejsca wstrzyknięcia. W ciele szczura MC ma okres półtrwania około 4 tygodni. Po 8 tygodniach 80% MC jest metabolizowane do rozpuszczalnych w wodzie metabolitów. MC i jego metabolity opuszczają organizm głównie z kałem (dziewięciokrotnie więcej moczu). Trzy miesiące po wstrzyknięciu MC u 85% szczurów stwierdzono guzy. 82% guzów to postać mięsaka wrzecionowatokomórkowego.
Skuteczność
Metylocholantren jest często używany do wywoływania nowotworów u gryzoni w badaniach nad karcynogenezą i mutagenezą. W badaniu z 1991 roku, zmiany przedrakowe i nowotworowe w płucach wywołano u szczurów Wistar przez jedno dooskrzelowe wstrzyknięcie 3-MC. Po 30 dniach atypowy rozrost nabłonka oskrzelików, rozrost migdałków lub gruczolaków oraz rak płaskonabłonkowy wystąpił odpowiednio u 15 (88,2%), 12 (70,6%) i 3 (17,7%) z 17 szczurów. Po 60 dniach częstość wynosiła 15/18 (83,3%), 4/17 (23,5%) i 7/18 (38,9%). Wszystkie zmiany przedrakowe i raki wykazywały dodatnią ekspresję gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT). Jin i in. (2013) stwierdzili, że równowaga redoks w komórce jest zmieniana przez ostrą ekspozycję na 3-MC. Powoduje to, że szlak odpowiedzi regulowany przez czynnik jądrowy erytroid 2 związany z czynnikiem 2 (Nrf2) indukuje reakcje antyoksydacyjne.
Toksyczność
3-MC jest ligandem receptora węglowodorów arylowych (AhR), który stymuluje transkrypcję kierowaną przez ksenobiotyczne elementy odpowiedzi. Ligandy AhR mogą indukować tworzenie kompleksu AhR-receptor estrogenowy (ER). Stwierdzono, że 3-MC wywołuje aktywność estrogenową przez ten mechanizm i przez stymulację ekspresji niektórych endogennych docelowych genów ER. 3-MC może powodować podrażnienie dróg oddechowych, podrażnienie skóry lub podrażnienie oczu.
Wpływ na zwierzęta
Wpływ na człowieka
3-MC działa mutagennie na komórki ludzkie. Curren i in. (1978) jako pierwsi donieśli o pomyślnie wywołanych mutacjach w ludzkich komórkach za pomocą 3-MC. Uważa się, że komórki nabłonka skóry metabolizują związek do produktów mutagennych. Zdolność do metabolizowania mutagenów może wyrażać genetycznie regulowane różnice w obrębie gatunku, takiego jak człowiek lub mysz, powodując, że chemikalia środowiskowe wykazują różny poziom mutagenności i rakotwórczości u określonych osobników.
Badania toksyczności inne niż u ludzi
Podawanie 3-MC ciężarnym myszom powoduje powstawanie nowotworów płuc u potomstwa. Millera i in. (1990) porównali wpływ narażenia płodu i dorosłego na 3-MC zarówno na indukcję aktywności hydroksylazy arylowęglowodorowej (AHH) w płucach, jak i na zależność nowotworzenia płuc od genotypu Ah. Pojedyncze wstrzyknięcie dootrzewnowe (w indukowalnych supernatantach z płuc płodu) 100 mg/kg 3-MC matkom skutkowało maksymalną 50-krotną indukcją aktywności AHH w ciągu 8 godzin, która utrzymywała się przez 48 godzin. Te same wstrzyknięcia dorosłym myszom F1 wykazały jedynie 4- do 7-krotny wzrost aktywności AHH w płucach, w porównaniu do dużego współczynnika indukcji płodu.