MAP4K4

MAP4K4
4obo.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, FLH21957, HEL-S-31, HGK, MEKKK4, NIK, kinaza białkowa aktywowana mitogenem kinaza kinaza kinaza 4
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Kinaza białkowa aktywowana mitogenem kinaza kinaza 4 (MAP4K4) – znana również jako kinaza podobna do kinazy progenitorowej hepatocytów/kinaza podobna do kinazy centrum rozmnażania (HGK) i kinaza oddziałująca z Nck (NIK) – jest enzymem, w szczególności serynowo-treoninowym ( S/T) kodowana przez gen MAP4K4 u ludzi.

MAP4K4 bierze udział w wielu procesach fizjologicznych, w tym w migracji, proliferacji i adhezji komórek; jego aktywność została powiązana z zapaleniem ogólnoustrojowym , zaburzeniami metabolicznymi , chorobami układu krążenia i rakiem .

Chociaż stwierdzono, że MAP4K4 jest regulowany w górę w szerokim zakresie nowotworów, obecnie istnieją ograniczone informacje dotyczące jego konkretnego zaangażowania. Istnieje jednak coraz więcej dowodów sugerujących, że MAP4K4 odgrywa ważną rolę w rozwoju i progresji raka i może służyć jako nowy cel dla terapii przeciwnowotworowych.

Odkrycie i klasyfikacja

MAP4K4 jest sklasyfikowany w rodzinie kinaz sterylnych ssaków 20 (Ste20p) ze względu na wspólną homologię z kinazą Ste20p występującą w pączkujących drożdżach i jest członkiem podrodziny GCK-IV. MAP4K4 ssaków został początkowo zidentyfikowany u myszy jako aktywator kinazy dla białka zwanego Nck, po czym wkrótce zidentyfikowano i sklonowano ludzki ortolog kodowany przez gen MAP4K4.

Struktura i ekspresja

U ludzi MAP4K4 jest kodowany przez gen MAP4K4 zlokalizowany na chromosomie 2 , pozycja q11.2 i składa się z 33 egzonów odpowiedzialnych za jego syntezę. Zawiera około 1200 aminokwasów, ma masę cząsteczkową ~140 KDa. a jego ortologi u różnych gatunków mają wspólne podobieństwa molekularne i strukturalne.

Strukturalnie MAP4K4 zawiera następujące domeny:

  • Domena N-końcowej kinazy
  • Domena z cewką zwojową
  • C-końcowa hydrofobowa domena homologii cytronowej bogatej w leucynę (CNH)
  • Interdomain - Łączy domeny kinazy i CNH, ułatwia interakcje białko-białko. Chociaż został zidentyfikowany, jego elementy strukturalne i funkcjonalność są obecnie słabo poznane
Rycina 1. Schematyczne przedstawienie struktury MAP4K4, przedstawia N-końcową domenę kinazy, C-końcową domenę homologii cytronowej (funkcja regulacyjna) i interdomenę (ułatwia interakcje białek). Uwaga: liczby wskazują pozycje aminokwasów.

Alternatywny splicing genu MAP4K4 daje pięć funkcjonalnych izoform , z których wszystkie wykazują w pełni homologiczne domeny kinazy i CNH, ale różnice w domenie międzydomenowej. Chociaż biologiczne znaczenie tych izoform pozostaje do ustalenia, można spekulować, że takie zmiany zmieniają i determinują interakcje MAP4K4 z innymi białkami i czynnikami, ostatecznie prowadząc do aktywacji/hamowania różnych kaskad biochemicznych i fizjologicznych.

Klasa kinaz Ste20 ssaków wymaga fosforylacji w określonych miejscach dla pełnej aktywności. Uważa się, że pierwotna fosforylacja w miejscu aktywacji w ich domenie kinazowej powoduje zmianę konformacyjną białka, stabilizując strukturę jego segmentu aktywacyjnego, aby umożliwić odpowiednie wiązanie substratu. Miejsca drugorzędowe wymagają również fosforylacji, aby enzym mógł przyjąć pełną aktywację i jest to osiągane poprzez autofosforylację lub przez kinazy znajdujące się powyżej.

Do tej pory stwierdzono, że MAP4K4 ulega ekspresji we wszystkich typach tkanek ze stosunkowo wyraźniejszą ekspresją w mózgu i jądrach. Wiele izoform MAP4K4 może być obecnych w dowolnym momencie w tej samej komórce, ale obfitość każdej izoformy w komórce różni się w zależności od typu komórki lub typu tkanki.

  • Np. U ludzi krótsza izoforma MAP4K4 ulega ekspresji głównie w narządach, w tym w wątrobie, łożysku, mięśniach szkieletowych, podczas gdy dłuższa izoforma ulega ekspresji w mózgu

Interakcje i sygnalizacja

TNF-α

Dowody z badań na ssakach i muchach wskazują, że MAP4K4 jest zaangażowany w czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i szlak sygnałowy jego N-końcowej kinazy c-jun ( JNK ). MAP4K4 nie tylko pośredniczy w sygnalizacji TNF-α, ale także promuje jej ekspresję; ponadto TNF-α może podnieść ekspresję MAP4K4 przy użyciu czynników transkrypcyjnych

Szlak JNK bierze udział w wielu procesach fizjologicznych i obejmuje JNK – kinazy odpowiedzialne za fosforylację dalszego białka zwanego c-Jun. Prowadzi to dalej do wzrostu ekspresji i aktywności specyficznych czynników transkrypcyjnych, które odpowiadają na różne stresory komórkowe, czynniki wzrostu i cytokiny. Aktywacja szlaku transdukcji sygnału JNK przez MAP4K4 jest zaangażowana w regulację apoptozy wielu różnych typów komórek, powstawanie nowotworów i / lub zapalenie.

s53

p53 jest genem supresorowym guza i bierze udział w komórkowej odpowiedzi na stres. Po ekspresji cykl komórkowy zostaje zatrzymany w fazie G1 i może indukować starzenie lub apoptozę . Mutacje w genie p53 często występują w wielu typach nowotworów.

Gen MAP4K4 zawiera cztery miejsca wiązania dla p53. Po związaniu p53 zwiększa ekspresję MAP4K4, prowadząc do aktywacji szlaku sygnałowego JNK. siRNA wykazały również zmniejszenie apoptozy indukowanej przez p53. Obecne dowody sugerują zatem, że MAP4K4 ma wpływ modulujący na apoptozę indukowaną przez p53 w szlaku sygnałowym JNK.

Znaczenie kliniczne

Wychwyt glukozy i funkcja insuliny

Stwierdzono, że MAP4K4 bierze udział w negatywnej regulacji zależnego od insuliny transportu glukozy. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że cytokiny, takie jak TNF-α, pośredniczą w efektach biologicznych antagonistycznych w stosunku do działania insuliny i indukują stan zapalny obserwowany w otyłości. TNF-α specyficznie osłabia szlak sygnałowy inicjowany przez receptory insuliny, zmniejszając ilość transportu i wychwytu glukozy; i uważa się, że MAP4K4 działa jako poprzedzający element sygnalizacyjny w kaskadzie sygnalizacyjnej TNF-α.

Niedawny ekran siRNA zidentyfikował udział MAP4K4 w regulacji transportera glukozy GLUT4. Wyciszenie MAP4K4 w adipocytach zwiększyło ekspresję receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów y (PPARy) – jądrowego receptora hormonalnego odpowiedzialnego za regulację genów związanych z różnicowaniem adipocytów, w tym GLUT4 . Wyciszanie siRNA MAP4K4 wydaje się zapobiegać oporności na insulinę, przywracając wrażliwość na insulinę w ludzkich mięśniach szkieletowych poprzez regulację w dół kaskady sygnalizacyjnej TNF-α i hamuje indukowane przez TNF-α wyczerpanie PPARy i GLUT4. Ponadto wyciszanie miRNA MAP4K4 w komórkach beta trzustki zapewniało ochronę przed represją transkrypcji i wydzielania insuliny przez TNF-α, dodatkowo potwierdzając, że celowanie w MAP4K4 jest potencjalną strategią zapobiegania i leczenia cukrzycy.

Miażdżyca tętnic

Miażdżyca jest wynikiem odpowiedzi zapalnej na uszkodzenie naczyń, w którym pośredniczą lipidy. Stwierdzono, że cytokiny, takie jak TNF-α, indukują ekspresję genów prozapalnych w celu syntezy cząsteczek adhezyjnych leukocytów i chemokin . Komórki śródbłonka silnie eksprymują MAP4K4, a ostatnie badania wykazały, że MAP4K4 zwiększa przepuszczalność śródbłonka. To w konsekwencji przyczynia się do rozwoju miażdżycy tętnic ze względu na promowanie wynaczynienia leukocytów , transport utlenionych lipidów i tworzenie blaszek miażdżycowych.

Wyciszenie śródbłonka MAP4K4 złagodziło rozwój miażdżycy tętnic u myszy. Ponadto leczenie inhibitorem kinazy białkowej MAP4K4 u myszy znacznie zmniejszyło postęp blaszek miażdżycowych i promowało regresję blaszek miażdżycowych, co sugeruje, że celowanie terapeutyczne MAP4K4 może być korzystną strategią w przypadku chorób sercowo-naczyniowych.

Rak

Najczęstszymi przyczynami śmierci pacjentów z rakiem są inwazja guza i przerzuty – procesy, które są silnie skorelowane z migracją i ruchliwością komórek. Istnieją ograniczone informacje dotyczące udziału MAP4K4 w raku, ale badania wykazały, że MAP4K4 ulega nadekspresji w wielu typach raka, w tym w raku płuc, prostaty, trzustki i jajnika, gdzie taka regulacja w górę jest związana ze zwiększoną migracją komórek, adhezją i inwazyjnością.

W kilku badaniach zidentyfikowano MAP4K4 jako regulator upstream białek związanych z dynamiką lub adhezją cytoszkieletu. Wydaje się, że delecja genu MAP4K4 wpływa na dynamikę błony w komórkach śródbłonka, powodując zmniejszenie migracji komórek i upośledzenie angiogenezy; podczas gdy nadekspresja znacznie zwiększa szybkość inwazji komórek i morfogenezy.

Dowody wskazują również, że MAP4K4 jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do zwiększonego wzrostu i właściwości migracyjnych komórek nowotworowych. Złe rokowanie i kliniczna progresja raka wątrobowokomórkowego , gruczolakoraka trzustki i raka jelita grubego są ściśle skorelowane z poziomami ekspresji MAP4K4.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

  • Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : O95819 (kinaza białkowa aktywowana mitogenem kinaza kinaza 4) w PDBe-KB .
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MAP4K4&oldid=1142687682 ”