Mitochondrialna niesfałdowana odpowiedź białkowa
mitochondrialnego niezwiniętego białka ( UPR mt ) jest komórkową odpowiedzią stresową związaną z mitochondriami . UPR mt wynika z niesfałdowanych lub nieprawidłowo sfałdowanych białek w mitochondriach poza zdolnością białek opiekuńczych do ich obsługi. UPR mt może wystąpić albo w macierzy mitochondrialnej , albo w wewnętrznej błonie mitochondrialnej . W UPR mt mitochondrium albo ulegnie regulacji w górę białka opiekuńcze lub wywołują proteazy w celu degradacji białek, które nie składają się prawidłowo. UPR mt powoduje, że sirtuina SIRT3 aktywuje enzymy antyoksydacyjne i mitofagię .
w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów , które wydłużają żywotność Caenorhabditis elegans ( nicienie ), również aktywują UPR mt . Wykazano, że aktywacja UPR mt w nicieniach przez zwiększenie NAD + poprzez suplementację nikotynamidem lub rybozydem nikotynamidu wydłuża życie. Wykazano również, że suplementacja rybozydu nikotynamidu u myszy aktywuje UPR mt .
Komórkowe odpowiedzi na niesfałdowane białka
Większość białek komórkowych ulega translacji i fałdowaniu w cytosolu za pomocą molekularnych białek opiekuńczych. Tak jak białka muszą być sfałdowane, aby funkcjonować w cytosolu, białka w organellach, takich jak retikulum endoplazmatyczne (ER) i mitochondria , również muszą być sfałdowane, aby funkcjonować. W związku z tym istnieją specyficzne mechanizmy komórkowe, których celem jest wykrywanie stresu komórkowego (powodującego gromadzenie się nieprawidłowo sfałdowanych/niesfałdowanych białek), przekazywanie sygnału do jądra i pośredniczenie w przywracaniu homeostazy białek ( proteostaza ). W cytosolu reakcja na szok cieplny (HSR) zarządza niezwiniętymi białkami poprzez czynnik szoku cieplnego 1 (HSF1). HSF-1 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który po wzroście niesfałdowanych białek cytozolowych będzie trimeryzować i wchodzić do jądra, aby zwiększyć ekspresję białek szoku cieplnego (HSP), które będą działać jako białka opiekuńcze fałdowania białek .
W organellach, takich jak ER i mitochondria, reakcje są nieco bardziej złożone. Oba mechanizmy UPR są koncepcyjnie podobne, ponieważ są aktywowane przez nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanych/niesfałdowanych białek i indukują translacyjną regulację w górę molekularnych białek opiekuńczych i proteaz w celu przetwarzania białek i przywracania homeostazy. Pomimo swoich nazw, te dwie ścieżki posiadają różne bodźce inicjujące i mechanizmy sygnalizacyjne, które regulują reakcje. ER UPR jest indukowany przez różne stresory komórkowe, które hamują fałdowanie białka lub wyjście z ER. W obrębie ER GRP78, białko opiekuńcze światła ER jest związane z białkami błonowymi ER. Kiedy gromadzą się niezłożone białka, dysocjuje od błony, aby pomóc w fałdowaniu białka. Dysocjacja GRP78 wyzwala UPR ER , który przywraca homeostazę białek poprzez trzy szlaki (IRE1, PERK i ATF6 ). UPR ER przywraca proteostazę poprzez selektywne tłumienie translacji białek, regulację w górę białek opiekuńczych fałdowania białek i degradację nadmiaru nieprawidłowo sfałdowanych białek poprzez degradację białek związaną z ER ( ERAD ). Długotrwała aktywacja UPR ER może spowodować apoptozę .
UPR mt przechodzi przez czynnik transkrypcyjny bZIP ATFS-1 (u C. elegans ; ATF5 u ssaków). AFTS-1 jest zwykle importowany do mitochondriów, gdzie jest rozkładany przez proteazę LON. Dysfunkcja mitochondriów hamuje ten proces i pozwala ATFS-1 gromadzić się w cytozolu i wchodzić do jądra, gdzie może działać jako czynnik transkrypcyjny. Ta odpowiedź przywraca proteostazę poprzez regulację w górę białek opiekuńczych i proteaz, zwiększenie detoksykacji reaktywnych form tlenu (ROS) i zwiększenie mechanizmu importu mitochondriów.
Molekularny
U ssaków UPR mt badano głównie przy użyciu transfekcji skróconym, dysfunkcyjnym enzymem mitochondrialnym (OTCΔ), który nie fałduje się prawidłowo po translokacji do macierzy mitochondrialnej. Stosując to podejście, zidentyfikowano kilka składników UPR mt ssaków, w tym mitochondrialne białko opiekuńcze szoku cieplnego 60 (Hsp60), mitochondrialną peptydazę kazeinolityczną ClpP, czynnik transkrypcyjny Chop i kinazy c-Jun N-końcowa kinaza (JNK ) i indukowana interferonem, dwuniciowa kinaza białkowa aktywowana RNA (Pkr).
Odpowiednio nazwany aktywujący czynnik transkrypcyjny związany ze stresem (ATFS-1) jest jednym z głównych czynników transkrypcyjnych wymaganych dla UPR mt aktywacja u robaków. ATFS-1 ma sekwencję lokalizacji jądrowej, która umożliwia jego import do jądra, jak również N-końcową sekwencję kierującą do mitochondriów (MTS), która umożliwia import do mitochondriów. W zdrowych komórkach ATFS-1 jest preferencyjnie kierowany do macierzy mitochondrialnej, gdzie jest rozkładany przez proteazę Lon. Mitofates przewiduje, że MTS na ATFS-1 będzie znacznie słabszy niż większość MTS, co pozwoliłoby mu być wrażliwym na subtelną dysfunkcję mitochondriów. Po stresie mitochondrialnym wydajność importu mitochondrialnego ATFS-1 jest zmniejszona, co powoduje akumulację ATFS-1 w cytoplazmie. Następnie ATFS-1 wejdzie do jądra za pośrednictwem swojego jądrowego sygnału transportowego. W jądrze ATFS-1 ma szeroką regulację transkrypcji, ponieważ: osłabia ekspresję genu OXPHOS zarówno w jądrze, jak i mitochondriach, zwiększa regulację białek opiekuńczych i proteaz w celu przywrócenia mitochondrialnej proteostazy, zwiększa detoksykację RFT i zwiększa maszynerię importu mitochondriów.
Związek z rakiem
Ostatnie badania powiązały UPR mt z transformacją komórek w komórki nowotworowe. Naukowcy zidentyfikowali SIRT3 UPR mt jako marker umożliwiający rozróżnienie raka piersi z przerzutami i bez przerzutów. Ponieważ wiele nowotworów wykazuje przemianę metaboliczną z produkcji energii zależnej od fosforylacji oksydacyjnej do produkcji energii zależnej od tlenowej glikolizy, znanej również jako efekt Warburga , naukowcy sugerują, że komórki nowotworowe polegają na UPR mt do utrzymania integralności mitochondriów. Ponadto liczne badania wykazały, że hamowanie UPR mt , w szczególności ATF5 , selektywnie zabija ludzkie i szczurze komórki nowotworowe, a nie komórki nienowotworowe.
Związek z nieswoistym zapaleniem jelit
Choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) są związane z dysfunkcją mitochondriów w nabłonku jelitowym. W mysich modelach zapalenia jelit iu pacjentów z IBD wykazano oznaki aktywacji UPR mt . W szczególności dysfunkcja mitochondriów i aktywacja UPR mt zostały powiązane z łodygą jelit i (dys)funkcją komórek Panetha.