Modulator receptora sfingozyno-1-fosforanowego
| Modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu | |
|---|---|
| Klasa leku | |
 Sfingozyno-1-fosforan
| |
| Identyfikatory klas | |
| Używać | Stwardnienie rozsiane (MS), łuszczyca, choroba żywiciela kontra przeszczep, przeszczep narządu |
| Kod ATC | L04AA |
| Cel biologiczny | Receptor sfingozyno-1-fosforanu |
| W Wikidanych | |
receptora sfingozyno-1-fosforanu to klasa leków stosowanych jako immunomodulatory, zwłaszcza w przypadkach stwardnienia rozsianego .
Leki te mają zdolność modulowania receptorów S1P sprzężonych z białkiem G. Leki modulujące receptory S1P1 wiążą się z tymi receptorami w węzłach chłonnych i zapobiegają wydalaniu pewnych limfoidalnych komórek odpornościowych do krwi i dotarciu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) , co prowadzi do limfopenii .
Historia i rozwój
Odkrycie
Klasa leków znana jako modulatory receptora S1P powstała wraz z syntezą związku FTY720 ( fingolimod ) w 1992 roku. Lek powstał w wyniku obserwacji działania immunosupresyjnego ISP-1 ( myriocyna ), naturalnego produktu pochodzącego z grzyba Isaria sinclairii . Myriocyna, patrz ilustracja 1, jest nietradycyjnym aminokwasem , który wykazał skuteczność jako środek immunosupresyjny in vivo u szczurów. Doprowadziło to do dalszych badań nad możliwą klasą leków, które mogłyby być stosowane w terapii immunosupresyjnej. Mechanizm fingolimodu powodujący limfopenię został odkryty w 2002 roku i stwierdzono, że jest on spowodowany zdolnością leku do zmiany Receptor S1P1 w limfach wtórnych . Ponadto stwierdzono, że fingolimod moduluje receptory 1-5 z klasy sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod to pierwszy w swojej klasie odkryty lek, który działa jako modulator receptora sfingozyny-1 . Mimo że ma tę wadę, że nie jest selektywnym modulatorem receptorów, przeszedł wszystkie badania kliniczne i został dopuszczony do obrotu w USA w 2010 roku. Na początku opracowywania leku z myriocyny skupiano się na znalezieniu leku immunosupresyjnego, który mógłby być stosowany w celu zapobiegania odrzuceniu narządów w trakcie i po przeszczepie. Ale później okazało się, że fingolimod jest bardziej skuteczny przeciwko stwardnieniu rozsianemu. Mechanizm, który prowadzi do pożądanego efektu fingolimodu wynika z modulacji receptorów S1P1, dlatego przyszły rozwój tej klasy leków ma na celu uzyskanie bardziej selektywnych modulatorów niż fingolimod.
Rozwój
Naukowcy odkryli, że metabolit ISP-1, miriocyna, jest 10 razy bardziej aktywny niż cyklosporyna A. Pierwszy lek FTY720 (fingolimod) został opracowany z ISP-1. Ponieważ sam metabolit jest związkiem amfifilowym i charakteryzuje się słabą przepuszczalnością komórkową i biodostępnością po podaniu doustnym, FTY720, fingolimod, został zsyntetyzowany w celu poprawy tych właściwości in vivo.
Aby zwiększyć jego aktywność, dokonano kilku zmian w strukturze pokazanej na ilustracji 1. W celu znalezienia aktywnego farmakoforu , struktura została uproszczona poprzez usunięcie chiralności i funkcyjności. Pierwsza grupa chiralna, zaznaczona na czerwono na ilustracji 1, została usunięta przez konwersję kwasu karboksylowego do 2-amino-1,2-propanodiolu.
W miarę kontynuowania badań odkryto, że redukcja grup ketonowych i olefinowych , zaznaczona na fioletowo na ilustracji 1, jest tolerowana . Ponadto pozostałe grupy 3-hydroksylowe i 4-hydroksylowe zaznaczone na zielono na ilustracji 1 nie były istotne dla jego działania. Zostały one zatem usunięte ze związku, w wyniku czego powstał achiralny związek pośredni i związek pochodny. Te zmiany ISP-1 skutkowały ciągłą poprawą profilu związku.
W celu dalszej poprawy aktywności i bezpieczeństwa łańcuch boczny został skrócony z 28 do 14 atomów węgla zaznaczonych na pomarańczowo na ilustracji 1.
Aby znaleźć optymalizację ołowiu, część łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego zastąpiono 1,4-dipodstawionym pierścieniem fenylu. Dokonano tego w celu zmniejszenia rotacji wiązań . Pierścień fenylowy przesuwano wzdłuż łańcucha bocznego, aby znaleźć jego optymalną pozycję. Wysiłki te zaowocowały dwoma łącznikami węglowymi z polarnej grupy czołowej do ugrupowania fenylowego. Otrzymanym produktem był FTY720, jak pokazano na ilustracji 2, oraz jego aktywowaną, fosforylowaną postać na ilustracjach 3a i 3b. Badania wykazały, że FTY720 miał taką samą skuteczność jak ISP-1 in vitro . Ponadto stwierdzono, że FTY720 jest 100 razy skuteczniejszy niż cyklosporyna A przeciwko eksperymentalnemu autoimmunologicznemu zapaleniu mózgu i rdzenia (EAE) w zwierzęcym modelu stwardnienia rozsianego.
Farmakologia
Początkowo mechanizm działania pierwszego leku z tej klasy (fingolimodu) był nieznany i dołożono wszelkich starań, aby poznać jego mechanizm działania. Naukowcy odkryli wreszcie, że leki te są prolekami i stają się aktywne, gdy są fosforylowane przez kinazy . Następnie fosforylowany lek wiąże się z receptorami sfingozyny: nie tylko S1P1, ale także S1P3 , S1P4 i S1P5 . Wiążąc się z receptorami S1P, receptory rozkładają się z czasem i ulegają dezaktywacji. Osłonka mielinowa dzięki temu jest mniej podatny na uszkodzenia i pozostaje nienaruszony przez dłuższy czas.
Wiązanie z receptorem S1P1 jest tym, które przyczynia się do mechanizmu działania, podczas gdy uważa się, że inne wywołują niepożądane skutki uboczne leków. Dlatego celem w przyszłości dla tych leków jest znalezienie substancji chemicznych/leków, które mogą bardziej selektywnie wiązać się z podtypem S1P1.
Niepożądanym działaniem niepożądanym leków w pierwszej dawce może być bradykardia , grypa, ból pleców, nadciśnienie, ból głowy, kaszel, duszność i biegunka. Miejmy nadzieję, że wraz z dalszym rozwojem tej klasy leków te skutki uboczne nie będą już dużym problemem.
Zastosowanie kliniczne
Pierwszym dostępnym na rynku modulatorem receptora S1P był fingolimod. Fingolimod został zatwierdzony i wprowadzony na rynek w USA w 2010 roku jako lek przeciw stwardnieniu rozsianemu.
Stwardnienie rozsiane jest chorobą autoimmunologiczną , w której komórki odpornościowe atakują neurony ośrodkowego układu nerwowego i degradują chroniącą je mielinę.
Nie ma lekarstwa na stwardnienie rozsiane, ale terapie modyfikujące przebieg choroby (DMT) mogą spowolnić postęp choroby i zmniejszyć częstotliwość i nasilenie nawrotów. Podczas gdy modulatory receptora S1P działają poprzez modulację układu odpornościowego, inne DMT mają inne mechanizmy, takie jak tłumienie układu odpornościowego.
Inne możliwe zastosowania modulatorów receptora S1P to środki przeciwko autoimmunizacji, rakowi i chorobom zapalnym, takim jak choroba Alzheimera , oraz w przeszczepach narządów, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu.
Leki modulujące receptor sfingozyny-1
| Narkotyki | Wskazanie | Selektywność receptorowa | Status |
| Fingolimod | Stwardnienie rozsiane (SM) | S1P1, S1P3, S1P4 i S1P5 | Zatwierdzony przez FDA w 2010 r., zatwierdzony przez EMA w 2011 r |
| Ozanimod | Stwardnienie rozsiane (MS) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) | S1P1 i S1P5 | Zatwierdzony przez FDA 2020 |
| Siponimod | Stwardnienie rozsiane (SM) | S1P1 i S1P5 | Zatwierdzony przez FDA w 2019 r., zatwierdzony przez EMA w 2020 r |
| Ponesimod | Stwardnienie rozsiane (MS), łuszczyca i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi | S1P1 | Zatwierdzony przez FDA 2021, w badaniach klinicznych fazy III i badaniach fazy II. (*) |
(*)W fazie III dla łuszczycy, w fazie II dla przeszczepu vs. gospodarza.
(**) Jest na rynku w Rosji.