Mukoadhezja

Mukoadhezja opisuje siły przyciągania między materiałem biologicznym a śluzem lub błoną śluzową . Błony śluzowe przylegają do powierzchni nabłonka, takich jak przewód pokarmowy (przewód pokarmowy), pochwa, płuca, oko itp. Są one na ogół hydrofilowe , ponieważ zawierają wiele makrocząsteczek wodoru ze względu na dużą ilość wody (około 95%) w swoim składzie. Jednak mucyna zawiera również glikoproteiny które umożliwiają tworzenie żelopodobnej substancji. Zrozumienie hydrofilowych mechanizmów wiązania i adhezji śluzu do materiału biologicznego ma ogromne znaczenie w celu uzyskania najbardziej wydajnych zastosowań. Na przykład w dostarczania leków warstwa śluzu musi zostać przebita, aby skutecznie przetransportować mikro- lub nanocząsteczki leku do organizmu. Bioadhezja to mechanizm, dzięki któremu dwa materiały biologiczne są utrzymywane razem przez siły międzyfazowe.

Wiązania mukoadhezyjne

Mukoadhezja obejmuje kilka rodzajów mechanizmów wiązania i to interakcja między każdym procesem umożliwia proces adhezji. Główne kategorie to teoria zwilżania, teoria adsorpcji, teoria dyfuzji, teoria elektrostatyki i teoria pękania. Specyficzne procesy obejmują blokowanie mechaniczne, procesy elektrostatyczne, wzajemne przenikanie dyfuzyjne, adsorpcję i procesy pękania.

Mechanizmy wiążące

Teoria zwilżania : Zwilżanie jest najstarszą i najbardziej rozpowszechnioną teorią adhezji. Składniki kleju w płynnym roztworze zakotwiczają się w nierównościach podłoża i ostatecznie twardnieją, tworząc miejsca do przyklejenia. Efekty napięcia powierzchniowego ograniczają ruch kleju wzdłuż powierzchni podłoża i są powiązane z termodynamiczną pracą adhezji za pomocą równania Dupre'a . Pomiar powinowactwa kleju do podłoża odbywa się poprzez określenie kąta zwilżania. Kąty zwilżania bliższe zeru wskazują na bardziej zwilżalne oddziaływanie, a te oddziaływania mają większą zdolność do rozprowadzania.

Teoria adsorpcji : Adsorpcja to kolejna szeroko akceptowana teoria, zgodnie z którą adhezja między podłożem a klejem wynika z wiązania pierwotnego i wtórnego. Wiązania pierwotne są spowodowane chemisorpcją i skutkują stosunkowo długotrwałymi wiązaniami kowalencyjnymi i niekowalencyjnymi. Wśród wiązań kowalencyjnych prawdopodobnie najważniejsze są wiązania dwusiarczkowe. Polimery tiolowane – określane jako tiomery – to polimery mukoadhezyjne, które mogą tworzyć wiązania dwusiarczkowe z bogatymi w cysteinę subdomenami glikoprotein śluzu. Ostatnio opracowano kilka nowych klas polimerów, które są zdolne do tworzenia wiązań kowalencyjnych z powierzchniami błony śluzowej, podobnie jak tiomery. Polimery te mają w swojej strukturze grupy akryloilowe, metakryloilowe, maleimidowe, boronianowe i estrowe N-hydroksy(sulfo)sukcynoimidowe. Wśród wiązań niekowalencyjnych prawdopodobne są interakcje jonowe, takie jak interakcje mukoadhezyjnych chitozanów z anionowo naładowanym śluzem i Najważniejsze są wiązania wodorowe . Wiązania wtórne obejmują słabe siły Van Der Waalsa i interakcje między podstrukturą hydrofobową .

Teoria dyfuzji : Mechanizm dyfuzji polega na tym, że łańcuchy polimeru i mucyny z kleju przenikają przez matrycę podłoża i tworzą półtrwałe wiązanie. Wraz ze wzrostem podobieństwa kleju do podłoża rośnie stopień mukoadhezji. Siła wiązania wzrasta wraz ze stopniem penetracji, zwiększając siłę przyczepności. Szybkość penetracji jest określona przez współczynnik dyfuzji , stopień elastyczności łańcuchów adsorbatu, ruchliwość i czas kontaktu. Na sam mechanizm dyfuzji wpływa długość wszczepianych łańcuchów cząsteczkowych i gęstość usieciowania oraz jest napędzany przez gradient stężeń .

Teoria elektrostatyki : to proces elektrostatyczny polegający na przenoszeniu elektronów przez powierzchnię styku między podłożem a klejem. Rezultatem netto jest utworzenie podwójnej warstwy ładunków, które przyciągają się ze względu na równoważenie warstw Fermiego, a tym samym powodują adhezję. Ta teoria działa tylko przy założeniu, że podłoże i klej mają różne właściwości powierzchni elektrostatycznej.

Miejsca, w których mogą wystąpić złamania podczas testowania teorii pęknięć. Teoria pęknięć szuka siły potrzebnej do rozdzielenia na granicy faz, ale pęknięcia mogą wystąpić z powodu zniszczenia kohezyjnego w którejkolwiek z warstw.

Teoria pękania : Teoria pękania jest głównym mechanizmem określania wytrzymałości mechanicznej konkretnego środka mukoadhezyjnego i opisuje siłę niezbędną do rozdzielenia dwóch materiałów po wystąpieniu mukoadhezji. Ostateczna wytrzymałość na rozciąganie jest określana przez siłę oddzielającą i całkowitą powierzchnię przyczepności, a uszkodzenie zwykle występuje na jednej z powierzchni, a nie na styku. Ponieważ teoria pękania dotyczy tylko siły oddzielającej, w tym mechanizmie nie uwzględnia się dyfuzji i penetracji polimerów.

Etapy procesu mukoadhezyjnego

Proces mukoadhezji będzie się znacznie różnił w zależności od powierzchni i właściwości kleju. Zidentyfikowano jednak dwa ogólne etapy tego procesu: etap kontaktu i etap konsolidacji.

Faza kontaktowa

Etap kontaktu to wstępne zwilżenie , które zachodzi między klejem a membraną. Może to nastąpić mechanicznie poprzez połączenie dwóch powierzchni lub poprzez układy ciała, na przykład gdy cząsteczki osadzają się w jamie nosowej przez wdychanie. Zasady wstępnej adsorpcji małocząsteczkowych adsorbatów można opisać teorią DLVO .

Teoria adsorpcji

Zgodnie z teorią DLVO cząstki są utrzymywane w zawieszeniu dzięki równowadze sił przyciągania i odpychania. Teorię tę można zastosować do adsorpcji małych cząsteczek, takich jak polimery mukoadhezyjne, na powierzchniach, takich jak warstwy śluzu. Cząstki na ogół doświadczają atrakcyjnych sił van der Waalsa , które sprzyjają koagulacji ; w kontekście adsorpcji , cząsteczki i warstwy śluzu są naturalnie przyciągane. Siły przyciągania między cząstkami rosną wraz ze zmniejszaniem się rozmiaru cząstek ze względu na rosnący stosunek pola powierzchni do objętości. Zwiększa to siłę oddziaływań van der Waalsa, więc mniejsze cząstki powinny być łatwiej adsorbowane na błonach śluzowych.

Teoria DLVO wyjaśnia również niektóre wyzwania związane z nawiązywaniem kontaktu między cząstkami a warstwami śluzu w mukoadhezji ze względu na ich siły odpychające. Powierzchnie tworzą podwójną warstwę elektryczną, jeśli znajdują się w roztworze zawierającym jony, jak ma to miejsce w przypadku wielu układów ciała, tworząc elektrostatyczne siły odpychające między klejem a powierzchnią. Efekty steryczne mogą również utrudniać adsorpcję cząstek na powierzchniach. Entropia lub zaburzenie układu zmniejszy się, gdy polimerowe środki mukoadhezyjne adsorbują się na powierzchniach, co utrudnia nawiązanie kontaktu między klejem a membraną. Kleje o dużych grupach powierzchni również doświadczają spadku entropii, gdy zbliżają się do powierzchni, powodując odpychanie.

Teoria zwilżalności

Początkowa adsorpcja kleju cząsteczkowego będzie również zależała od zwilżenia między klejem a membraną. Można to opisać za pomocą równania Younga:

${\ Displaystyle {\ cos (\ teta) \; = \; {\ Frac {\ gamma _ {mg} \; - \ gamma _ {bm} \;}{\gamma_{bg}}}}}$

gdzie ${\ Displaystyle \ gamma _ {mg}}$ jest napięciem międzyfazowym między membraną a gazem lub środowiskiem ciała, jest napięciem międzyfazowym między bioadhezją a membraną, ${\ Displaystyle \ gamma _ {bm}}$${\ Displaystyle \ gamma _ {bg}}$ to napięcie międzyfazowe między środowiskiem bioadhezyjnym i cielesnym oraz ${\ displaystyle \ theta}$ jest kątem zwilżania środka bioadhezyjnego na membranie. Idealny kąt zwilżania wynosi 0°, co oznacza, że ​​bioadhezyjny materiał doskonale zwilża membranę i uzyskuje się dobry kontakt. Napięcia międzyfazowe można mierzyć za pomocą typowych technik eksperymentalnych, takich jak płytka Wilhelmy'ego lub metoda pierścieniowa Du Noüy, aby przewidzieć, czy klej będzie dobrze stykał się z membraną.

Faza konsolidacji

Mocna i długotrwała przyczepność

Mechanizm działania mukoadhezji. Suchy śluz nie przylega do środka mukoadhezyjnego, ale w obecności wilgoci śluz staje się plastyczny i może tworzyć wiązania międzycząsteczkowe.

Etap konsolidacji mukoadhezji obejmuje ustanowienie interakcji adhezyjnych w celu wzmocnienia silnej lub przedłużonej adhezji. Gdy obecna jest wilgoć, aktywują się substancje mukoadhezyjne i układ ulega uplastycznieniu. Ten bodziec pozwala cząsteczkom mukoadhezyjnym rozdzielić się i uwolnić, jednocześnie łącząc się słabymi van der Waalsa i wiązaniami wodorowymi . Czynniki konsolidacji są istotne dla powierzchni narażonej na znaczne naprężenia powodujące przemieszczenie. Istnieje wiele teorii mukoadhezji, które wyjaśniają etap konsolidacji, z których dwie główne koncentrują się na wzajemnym przenikaniu się makrocząsteczek i odwodnieniu.

Teoria wzajemnego przenikania makromolekularnego

Wzajemne przenikanie się bioadhezyjnego ze śluzem. Na etapie kontaktu oba materiały stykają się. W fazie konsolidacji następuje wzajemne przenikanie się polimerów.

Teoria wzajemnego przenikania makromolekularnego, zwana także teorią dyfuzji, stwierdza, że ​​cząsteczki mukoadhezyjne i glikoproteiny śluzu oddziałują wzajemnie na siebie poprzez wzajemne przenikanie się ich łańcuchów i tworzenie wtórnych semipermanentnych wiązań adhezyjnych. Konieczne jest, aby urządzenie mukoadhezyjne miało cechy lub właściwości sprzyjające zarówno oddziaływaniom chemicznym, jak i mechanicznym, aby mogła mieć miejsce teoria wzajemnego przenikania się makrocząsteczek. Cząsteczki, które mogą wykazywać właściwości mukoadhezyjne, to cząsteczki z grupami budującymi wiązania wodorowe, dużą masą cząsteczkową, elastycznymi łańcuchami i właściwościami powierzchniowo czynnymi.

Uważa się, że wzrost siły adhezji jest związany ze stopniem penetracji łańcuchów polimerowych. W literaturze podaje się, że wymagany stopień penetracji dla wydajnych wiązań bioadhezyjnych mieści się w przedziale 0,2-0,5 μm. Do oszacowania stopnia penetracji łańcuchów polimeru i śluzu można użyć następującego równania:

${\ Displaystyle {l = {(t \ razy D_ {b}}) ^ {1/2}}}$

gdzie jako $czas$$współczynnik$ i jako dyfuzji materiału mukoadhezyjnego w Maksymalną siłę adhezji uzyskuje się, gdy głębokość penetracji jest w przybliżeniu równa rozmiarowi łańcucha polimeru. Właściwości wzajemnej rozpuszczalności i podobieństwa strukturalnego poprawią wiązanie mukoadhezyjne.

Teoria odwodnienia

Teoria odwodnienia wyjaśnia, dlaczego mukoadhezja może powstać szybko. Kiedy zetkną się dwa żele zdolne do szybkiego żelowania w środowisku wodnym, następuje ruch między dwoma żelami, aż do osiągnięcia stanu równowagi. Żele związane z silnym powinowactwem do wody będą miały wysokie ciśnienie osmotyczne i duże siły pęcznienia. Różnica w ciśnieniu osmotycznym, gdy te żele stykają się z żelami śluzowymi, spowoduje wciągnięcie wody do preparatu i szybkie odwodnienie żelu śluzowego, wymuszając wymieszanie i konsolidację aż do osiągnięcia stanu równowagi.

Ta mieszanina preparatu i śluzu może wydłużyć czas kontaktu z błoną śluzową, prowadząc do konsolidacji wiązania adhezyjnego. Jednak teoria odwadniania nie ma zastosowania do preparatów stałych lub postaci silnie uwodnionych.

Mukoadhezje w dostarczaniu leków

W zależności od postaci dawkowania i drogi podania , środki mukoadhezyjne mogą być stosowane do miejscowego lub ogólnoustrojowego dostarczania leku . Przegląd właściwości mukoadhezyjnych środków mukoadhezyjnych dostarczyli Vjera Grabovac i Andreas Bernkop-Schnürch . Na biodostępność takich leków wpływa wiele czynników charakterystycznych dla każdej drogi podania. Ogólnie rzecz biorąc, środki mukoadhezyjne działają w celu wydłużenia czasu kontaktu w tych miejscach, przedłużając czas przebywania i utrzymywanie skutecznej szybkości uwalniania. Te powłoki polimerowe można nakładać na szeroką gamę dawek cieczy i ciał stałych, z których każda jest specjalnie dostosowana do drogi podawania.

Formy dawkowania

Tabletki w kształcie dysku

Wspólny system poprawek

Tabletki

Tabletki to małe, stałe dawki odpowiednie do stosowania powłok mukoadhezyjnych. Powłoka może być formułowana tak, aby przylegała do określonej błony śluzowej, umożliwiając zarówno ogólnoustrojowe, jak i ukierunkowane podawanie miejscowe. Tabletki są na ogół przyjmowane dojelitowo, ponieważ rozmiar i sztywność formy powodują słabą współpracę pacjenta przy podawaniu innymi drogami.

Łaty

Ogólnie plastry składają się z trzech oddzielnych warstw, które przyczyniają się do uwalniania leku i kontrolują go. Zewnętrzna nieprzepuszczalna warstwa spodnia kontroluje kierunek uwalniania i zmniejsza utratę leku z dala od miejsca kontaktu. Chroni również pozostałe warstwy i działa jako mechaniczne wsparcie. Środkowa warstwa zbiornika zawiera lek i jest dostosowana do dostarczania określonej dawki. Ostatnia warstwa wewnętrzna składa się z warstwy mukoadhezyjnej, umożliwiającej przyleganie plastra do określonej błony śluzowej.

Żele

Jako płynne lub półstałe dawki, żele są zwykle stosowane tam, gdzie postać stała wpływałaby na komfort pacjenta. Jako kompromis, konwencjonalne żele mają słabe wskaźniki retencji. Powoduje to nieprzewidywalne straty leku, ponieważ niestałe dawkowanie nie jest w stanie utrzymać swojej pozycji w miejscu podania. Substancje mukoadhezyjne zwiększają retencję, dynamicznie zwiększając lepkość żelu po aplikacji. Dzięki temu żel skutecznie podaje lek w miejscowe miejsce przy zachowaniu komfortu pacjenta.

Rozwiązania

Te postacie dawkowania są powszechnie stosowane do dostarczania leków do oka i jamy nosowej. Często zawierają one mukoadhezyjne polimery poprawiające retencję na dynamicznych powierzchniach błony śluzowej. Niektóre zaawansowane preparaty kropli do oczu mogą również zmieniać się z cieczy w żel (tak zwane układy żelujące in situ) po podaniu leku. Na przykład roztwory tworzące żel zawierające Pluronics można wykorzystać do poprawy skuteczności kropli do oczu i zapewnienia lepszego utrzymywania się na powierzchni oczu.

Trasy Administracji

jamy ustnej

Przy warstwie śluzu o grubości 0,1-0,7 mm, jama ustna służy jako ważna droga podawania dawek mukoadhezyjnych. Miejsca przenikania można podzielić na dwie grupy: podjęzykowe i policzkowe , przy czym te pierwsze są znacznie bardziej przepuszczalne niż te drugie. Jednak błona śluzowa podjęzykowa również wytwarza więcej śliny , co skutkuje stosunkowo niskimi wskaźnikami retencji. Zatem błona śluzowa podjęzykowa jest korzystna w przypadku leczenia o szybkim początku i krótkim czasie trwania, podczas gdy błona śluzowa policzka jest bardziej odpowiednia w przypadku dłuższego dawkowania i czasu rozpoczęcia. Z powodu tej dychotomii jama ustna nadaje się zarówno do podawania miejscowego, jak i ogólnoustrojowego. Niektóre popularne postacie dawkowania do jamy ustnej obejmują żele, maści, plastry i tabletki. W zależności od postaci dawkowania, w wyniku połknięcia śliny może wystąpić pewna utrata leku. Można to zminimalizować, nakładając warstwę od strony dawki skierowanej do jamy ustnej za pomocą nieprzepuszczalnej powłoki (,), często spotykanej w plastrach.

Nosowy

Jama nosowa o powierzchni czynnej 160 cm2 ^jest kolejną wartą odnotowania drogą podania mukoadhezyjnego. Ze względu na zamaszysty ruch rzęsek wyściełających błonę śluzową, śluz nosowy ma szybki obrót trwający od 10 do 15 minut. Z tego powodu jama nosowa jest najbardziej odpowiednia do szybkich, miejscowych dawek leczniczych. Dodatkowo bliskość bariery krew-mózg sprawia, że ​​jest to wygodna droga podawania specjalistycznych leków do ośrodkowego układu nerwowego. Żele, roztwory i aerozole są powszechnymi postaciami dawkowania w jamie nosowej. Jednak ostatnie badania nad cząstkami i mikrosferami wykazały zwiększoną biodostępność w porównaniu z niestałymi postaciami leków, głównie dzięki zastosowaniu środków mukoadhezyjnych.

Okular

W oku trudno jest osiągnąć stężenie terapeutyczne przy podawaniu ogólnoustrojowym. Często inne części ciała osiągają toksyczne stężenie leku, zanim oko osiągnie stężenie lecznicze. W związku z tym powszechne jest bezpośrednie podawanie przez włóknistą tunikę. Jest to utrudnione ze względu na liczne mechanizmy obronne, takie jak mruganie , produkcja łez i napięcie nabłonka rogówki . . Szacunki wskazują, że wskaźnik wymiany łez wynosi 5 minut, co oznacza, że ​​większość konwencjonalnych leków nie jest utrzymywana przez długi czas. Substancje mukoadhezyjne zwiększają szybkość retencji, albo poprzez zwiększenie lepkości, albo poprzez bezpośrednie wiązanie z jedną z błon śluzowych otaczających oko.

Dopęcherzowe

Dopęcherzowe podawanie leków to dostarczanie farmaceutyków do pęcherza moczowego przez cewnik. Ta droga podania jest stosowana w terapii raka pęcherza moczowego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Retencja postaci dawkowania w pęcherzu moczowym jest stosunkowo słaba, co wiąże się z koniecznością okresowego oddawania moczu. Niektóre materiały mukoadhezyjne są w stanie przyklejać się do wyściółki błony śluzowej pęcherza moczowego, są odporne na efekty wypłukiwania moczu i zapewniają przedłużone dostarczanie leku.

Zobacz też

• Bioadhezyjne
• Tiomer
• Zwilżanie
• Adsorpcja
• Teoria DLVO