Neutralna choroba spichrzeniowa lipidów
| Neutralna choroba spichrzeniowa lipidów | |
|---|---|
| Inne nazwy | Zespół Chanarina-Dorfmana |
 | |
| Obecność wakuoli lipidowych w granulocytach w zespole Chanarina-Dorfmana (znany również jako anomalia Jordansa ) | |
Neutralna choroba spichrzeniowa lipidów (znana również jako zespół Chanarina-Dorfmana ) jest wrodzonym zaburzeniem autosomalnym recesywnym charakteryzującym się gromadzeniem trójglicerydów w cytoplazmie leukocytów [1], (anomalia Jordana) , mięśni, wątroby, fibroblastów i innych tkanek. Zwykle występuje jako jeden z dwóch podtypów, kardiomiopatyczna choroba spichrzeniowa neutralnych lipidów (NLSD-M) lub rybia łuska choroba spichrzeniowa neutralnych lipidów (NLSD-I), znana również jako zespół Chanarina-Dorfmana), które charakteryzują się głównie miopatią i rybią łuską odpowiednio. Zwykle obecna rybia łuska to typowo niepęcherzowa wrodzona erytrodermia ichtiopodobna, która pojawia się jako białe łuszczenie.
Został genetycznie powiązany z mutacjami w genie CGI58 (dla NLSD-I) lub genie ATGL (dla NLSD-M).
Przyczyna
Neutralna choroba spichrzania lipidów jest spowodowana nieprawidłowym i nadmiernym gromadzeniem się lipidów w niektórych tkankach organizmu, w tym w wątrobie, sercu i mięśniach. Zwykle te lipidy są przechowywane w postaci kropelek lipidów i są zwykle używane do metabolizmu, sygnalizacji komórkowej i przemieszczania pęcherzyków. Neutralna choroba spichrzeniowa lipidów to choroba, w której rozpoznaje się jednoczesne występowanie miopatii i/lub rybiej łuski. Miopatia jest definiowana jako choroba tkanki mięśniowej. Rybia łuska to choroba skóry, w której skóra staje się bardzo łuszcząca się, gruba i sucha. [ potrzebne źródło ]
Genetyka
Choroba spichrzeniowa neutralnych lipidów (NLSD) występuje w jednym z dwóch podtypów genetycznych i klinicznych. Oba podtypy są zaburzeniami autosomalnymi recesywnymi, co oznacza, że zmutowany allel musi być dziedziczony od obojga rodziców, aby wywołać chorobę. [ potrzebne źródło ]
Podtyp I : Choroba spichrzeniowa lipidów obojętnych z miopatią (NLSD-M) jest spowodowana mutacją w genie PNPLA2, która zmniejsza normalną ekspresję lub funkcję białka ATGL. PNPLA2 znajduje się na chromosomie 11. ATGL jest enzymem biorącym udział w katabolizmie trójglicerydów (długotrwałe magazynowanie tłuszczu) do kwasów tłuszczowych (krótkotrwałe magazynowanie tłuszczu) w organizmie. tkanki ciała. Co ciekawe, osoby z NLSD nie są typowo otyłe. Zaproponowano, że asymilacja, a nie degradacja triglicerydów jest głównym czynnikiem gromadzenia się tłuszczu w komórkach tłuszczowych. W przypadku braku funkcjonalnego ATGL trójglicerydy gromadzą się w krwioobiegu i tkankach organizmu. Co ciekawe, osoby z NLSD nie są typowo otyłe. Zaproponowano, że asymilacja, a nie degradacja triglicerydów jest głównym czynnikiem gromadzenia się tłuszczu w komórkach tłuszczowych. Pacjenci z NLSD-M wykazują postępującą miopatię szkieletową i ciężką kardiomiopatię w ~ 40% przypadków. Patofizjologiczne i mechanistyczne podłoże miopatii wynikającej z deficytów metabolizmu lipidów nie jest jeszcze znane. [ potrzebne źródło ]
Podtyp II: Choroba spichrzeniowa obojętnych lipidów z rybią łuską (NLSD-I) lub zespół Chanarina-Dorfmana jest spowodowana mutacją białka CGI-58. CGI-58 jest koaktywatorem ATGL i razem te białka podtrzymują poziom lipidów we krwi między posiłkami. Zakłócenie CGI-58 powoduje objawy rybiej łuski, choroby dermatologicznej, w której skóra staje się bardzo łuszcząca się, gruba i sucha. [ potrzebne źródło ]
Rybia łuska jest chorobą dziedziczną, podobnie jak NLSD, i stwierdzono, że w niektórych sytuacjach jest genetycznie powiązana z genem PNPLA2. Dlatego czasami, gdy występuje mutacja w genie PNPLA2, połączony allel CG-58 również jest zmutowany. Jednak ten specyficzny gen sam nie powoduje rybiej łuski. Rybia łuska może być zdiagnozowana indywidualnie u pacjenta, a genetyczna przyczyna niepowiązanej rybiej łuski różni się od genu związanego z PNPLA2. Należy pamiętać, że te zaburzenia mogą również wystąpić indywidualnie u pacjenta.
Patofizjologia
Zmiany funkcjonalne, które występują w tej chorobie, są głównie metaboliczne. Uważa się, że nagromadzenie trójglicerydów w organizmie bez skutecznego trybu katabolizmu prowadzi do ewentualnych objawów tej choroby. Podczas trawienia i wchłaniania tłuszczu w jelicie cienkim trójglicerydy łączą się z witaminami i cholesterolem, tworząc chylomikrony . Chylomikrony przemieszczają się z jelita do układu limfatycznego przed wejściem do krwioobiegu. Enzymatyczna kataliza chylomikronów przez lipazy w krwioobiegu umożliwia pobieranie lipidów i kwasów tłuszczowych przez komórki. U osób z NLSD ich trójglicerydy nie są katabolizowane we krwi, a komórki z czasem gromadzą częściowo przetworzone kropelki lipidów, co może prowadzić do dysfunkcji w tkankach wchłaniających. U osób dotkniętych chorobą komórki mięśniowe, fibroblasty , a leukocyty wydają się być podatne na nadmierne gromadzenie się trójglicerydów w postaci kropelek lipidów. Nadmierna akumulacja lipidów w tkankach nieprzeznaczonych do długotrwałego przechowywania może leżeć u podstaw klinicznych objawów osłabienia mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego, stłuszczenia wątroby, zapalenia trzustki, niedoczynności tarczycy i cukrzycy typu 2. [ potrzebne źródło ]
Diagnoza
Główne objawy fizyczne to stłuszczenie wątroby, osłabienie i powiększenie serca (kardiomiopatia), zapalenie trzustki (zapalenie trzustki), zmniejszona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy), cukrzyca typu 2, nieprawidłowe poziomy kinazy kreatynowej we krwi i zwiększone osłabienie mięśni proksymalnych z powodu tłuszczowej wymiany włókien mięśni szkieletowych. Dokładną diagnozę komplikuje nakładanie się objawów z innymi zaburzeniami. Jednym z najwcześniejszych objawów klinicznych jest osłabienie kończyn obwodowych, które z czasem staje się coraz poważniejsze. W szczególności asymetryczne osłabienie prawego barku jest idiosynkratyczną cechą charakterystyczną NLSD, umożliwiającą odróżnienie go od miopatii wynikających z alternatywnych zaburzeń mięśniowych. NLSD jest często diagnozowane na podstawie obecności wtrąceń lipidowych w leukocytach (anomalia Jordana), które można wykryć za pomocą mikroskopia histochemiczna i elektronowa . Obraz B przedstawia charakterystyczną akumulację lipidów w krwinkach czerwonych u pacjenta z NLSD w porównaniu z normalnym osobnikiem (zdjęcie A).
Klasycznie NLSD jest związane z miopatią, aw niektórych przypadkach może być powiązane z rybią łuską. Dlatego przy tych objawach lub diagnozie jest prawdopodobne, że pacjent mógłby i zostałby zdiagnozowany jako NLSD. Chociaż akumulacja lipidów jest najbardziej widoczna w miocytach , hepatocytach i granulocytach , inne tkanki również wykazywały podwyższone złogi. Do celów diagnostycznych wykorzystano MRI do identyfikacji dużych złogów tłuszczu w tkance mięśniowej. Ludzie mogą żyć z NLSD, ale mogą wystąpić komplikacje z powodu wpływu tej choroby na inne główne części ciała, takie jak wątroba, serce i mięśnie szkieletowe. Podczas gdy miopatia niekoniecznie pojawi się, dopóki pacjent nie osiągnie trzeciej dekady życia, dziecko urodzone z rybią łuską jest natychmiast oceniane pod kątem NLSD, w którym jest wykrywane bardzo wcześnie. Ponadto im wcześniej można wykryć NLSD i leczyć objawy, tym lepsza może być jakość życia pacjenta. [ potrzebne źródło ]
Leczenie
Chociaż obecnie nie ma leczenia korygującego nieprawidłowe procesy metaboliczne leżące u podstaw tej choroby, istnieją podejścia do łagodzenia objawów i zmniejszania skutków tej choroby. Ze względu na wzrost magazynowania tłuszczu i spadek katabolizmu tłuszczu, zaleca się stosowanie diet niskotłuszczowych w celu spowolnienia postępu choroby, w tym wystąpienia cukrzycy typu 2 i niedoczynności tarczycy . Ponadto diety zawierające trójglicerydy składające się z krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych są bardziej korzystne niż TGA zawierające długołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Ciała ketonowe mogą być szybko transportowane, katabolizowane i wykorzystywane przez wiele tkanek, w tym mózg. Średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe w diecie jednostki są szybko zużywane przez organizm, co ogranicza magazynowanie, a tym samym łagodzi gromadzenie się kropelek lipidów. Pokarmy zawierające średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe obejmują nabiał, tłuszcz i olej kokosowy. Można również przyjmować suplementy, aby zwiększyć wchłanianie tych kwasów tłuszczowych. Triaheptanoina, trigliceryd zawierający trzy siedmiowęglowe łańcuchy kwasów tłuszczowych, została również zaproponowana jako możliwy suplement diety. Leczenie rybiej łuski jest ograniczone; nawilżające są powszechnie stosowane w leczeniu suchej, łuszczącej się i swędzącej skóry. [ potrzebne źródło ]
Epidemiologia
Rzadkość i prawdopodobnie niedostatecznie zdiagnozowana choroba spichrzania lipidów obojętnych uniemożliwia dokładne oszacowanie epidemiologiczne jej częstości występowania w populacjach ludzkich. Zgłoszono mniej niż 100 przypadków NLSD od czasu, gdy Maurice Dorfman zgłosił pierwszy przypadek dwóch kobiet z niepęcherzową erytrodermią ichtiopodobną w 1974 roku. Wiele (ale nie wszystkie) przypadków zgłoszonych od 1974 roku dotyczyło osób pochodzenia bliskowschodniego. Możliwą przyczyną podwyższonego wskaźnika występowania może być wyższa częstość małżeństw spokrewnionych w tych populacjach, w przeciwieństwie do podwyższonej częstotliwości nosicieli. Mężczyźni i kobiety są w równym stopniu narażeni na tę chorobę. Może być zalecane badanie genetyczne w rodzinach, w których występowało to zaburzenie. [ potrzebne źródło ]
Historia
Wtręty lipidowe w leukocytach rozmazów krwi zostały po raz pierwszy wyartykułowane przez GH Jordansa w 1953 roku. Jest to cecha choroby, ale niekoniecznie znalazł on pierwszy przypadek choroby NLSD. osoba ta jest znana i rozpoznawana jako anomalia Jordana ze względu na lekarza, który ją odkrył. Pierwszy przypadek Neutral Lipid Storage Disease został opisany przez Maurice'a Dorfmana, kiedy leczył dwie siostry z niepęcherzową erytrodermią ichtiopodobną w 1974 roku. Jego obserwacje można było następnie potwierdzić wraz z pojawieniem się innych przypadków. Od tego czasu zgłoszono mniej niż 100 przypadków.