Okludyna

OCLN
Occludin.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, BLCPMG, PPP1R115, ocludin, PTORCH1
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz
Schemat ciasnego złącza.

Okludyna jest enzymem ( EC 1,6 ), który utlenia NADH . Po raz pierwszy zidentyfikowano go w komórkach nabłonka jako integralne białko błony komórkowej o masie cząsteczkowej 65 kDa zlokalizowane w ścisłych połączeniach . Wraz z Claudins i zonula occludens-1 (ZO-1), okludyna została uznana za podstawę ciasnych połączeń i chociaż wykazano, że reguluje tworzenie, utrzymywanie i funkcję ciasnych połączeń, jego dokładny mechanizm działania pozostawał nieuchwytny, a większość jego działań początkowo przypisywano zmianom konformacyjnym po selektywnej fosforylacji i dimeryzacji wrażliwej na redoks. Jednak coraz więcej dowodów wskazuje, że okludyna jest obecna nie tylko w komórkach nabłonka/śródbłonka, ale jest również wyrażana w dużych ilościach w komórkach, które nie mają ścisłych połączeń, ale mają bardzo aktywny metabolizm: perycytach, neuronach i astrocytach, oligodendrocytach, komórkach dendrytycznych, monocytach /makrofagi limfocyty i mięsień sercowy. Niedawne prace, wykorzystujące modelowanie molekularne, poparte eksperymentami biochemicznymi i żywymi komórkami w komórkach ludzkich, wykazały, że okludyna jest oksydazą NADH, która wpływa na krytyczne aspekty metabolizmu komórkowego, takie jak wychwyt glukozy, produkcja ATP i ekspresja genów. Ponadto manipulowanie zawartością okludyny w ludzkich komórkach może wpływać na ekspresję transporterów glukozy i aktywację czynników transkrypcyjnych, takich jak NFkB i deacetylazy histonowe, takie jak sirtuiny, które okazały się zdolne do zmniejszania szybkości replikacji HIV w zakażonych ludzkich makrofagach w warunkach laboratoryjnych.

Lokalizacja genu

U ludzi jest kodowany przez gen OCLN znajdujący się na długim (q) ramieniu chromosomu 5 w pozycji q13.1. Gen kanoniczny ma długość 65 813 par zasad i obejmuje pary zasad od 69 492 292 do 69 558 104. Jego produkt ma długość 522 aminokwasów.

Struktura białka

Strukturę Occludin można podzielić na 9 domen . Domeny te dzielą się na dwie grupy. 5 domen znajduje się wewnątrz i na zewnątrz komórki. Te 5 domen jest oddzielonych 4 domenami transbłonowymi białka. Dziewięć domen to:

  • Domena N-końcowa (66 aa)
  • domena transbłonowa 1 (23 aa)
  • pętla zewnątrzkomórkowa 1 (46 aa)
  • domena transbłonowa 2 (25 aa)
  • pętla wewnątrzkomórkowa (10 aa)
  • domena transbłonowa 3 (25 aa)
  • domena zewnątrzkomórkowa 2 (48 aa)
  • domena transbłonowa 4 (22 aa)
  • Domena C-końcowa (257 aa)

Wykazano eksperymentalnie, że domena C-końca jest wymagana do prawidłowego złożenia funkcji bariery ścisłego połączenia. C-koniec oddziałuje również z kilkoma białkami cytoplazmatycznymi blaszki łącznikowej i oddziałuje z cząsteczkami sygnałowymi odpowiedzialnymi za przeżycie komórki. Eksperymentalnie powiązano N-koniec okludyny z zaangażowaniem w szczelne połączenie uszczelniające/właściwości barierowe. Uważa się, że pętle zewnątrzkomórkowe biorą udział w regulacji przepuszczalności parakomórkowej, a wykazano, że druga pętla zewnątrzkomórkowa bierze udział w lokalizacji okludyny w ciasnym połączeniu.

Funkcjonować

Okludyna jest ważnym białkiem w funkcji ścisłego połączenia. Badania wykazały, że okludyna nie jest ważna w montażu ciasnych połączeń, ale jest ważna dla stabilności ciasnych połączeń i funkcji bariery. Rzeczywiście, komórki MDCK pozbawione okludyny i jej homologu triceluliny wykazują mniej złożoną sieć nici ścisłego połączenia i upośledzoną funkcję bariery. Ponadto badania, w których myszy były pozbawione ekspresji okludyny, wykazały stabilność morfologiczną w kilku tkankach nabłonka, ale także przewlekły stan zapalny i rozrost nabłonka żołądka, zwapnienia w mózgu, zanik jąder, utratę ziarnistości cytoplazmatycznych w komórkach przewodów cieśninych gruczołu ślinowego, i przerzedzenie zbitej kości. Fenotypowa odpowiedź tych myszy na brak okludyny sugeruje, że funkcja okludyny jest bardziej złożona niż sądzono i wymaga więcej pracy.

Rola w raku

Okludyna odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu właściwości barierowych ścisłego połączenia. Zatem mutacja lub brak okludyny zwiększa przeciekanie nabłonka, co jest ważną barierą w zapobieganiu przerzutom raka. Wykazano, że utrata okludyny lub nieprawidłowa ekspresja okludyny powoduje zwiększoną inwazję, zmniejszoną adhezję i znacznie zmniejszoną funkcję ścisłego połączenia w tkankach raka piersi. Ponadto pacjenci z chorobą przerzutową wykazywali znacznie niższe poziomy okludyny, co sugeruje, że utrata okludyny, a tym samym utrata integralności ścisłego połączenia, jest ważna w rozwoju przerzutów raka piersi.

Okludyna odgrywa również ważną rolę w apoptozie. C-koniec okludyny jest ważny w odbieraniu i przekazywaniu sygnałów przeżycia komórki. W standardowych komórkach utrata lub rozerwanie okludyny i innych białek połączeń ścisłych prowadzi do inicjacji apoptozy poprzez szlaki zewnętrzne. Badania obejmujące wysoki poziom ekspresji okludyny w komórkach nowotworowych wykazały, że okludyna łagodzi kilka ważnych właściwości związanych z proliferacją raka. Obecność okludyny zmniejszała inwazyjność i ruchliwość komórek, zwiększała wrażliwość komórek na czynniki apoptogenne oraz zmniejszała powstawanie nowotworów i przerzuty komórek nowotworowych. W szczególności okludyna ma silne działanie hamujące na tworzenie się nowotworów wywołane przez Raf1. Dokładny mechanizm zapobiegania postępowi raka przez okludynę nie jest jednak znany, ale wykazano, że postęp raka jest związany z utratą okludyny lub wyciszeniem genu OCLN.

Powiązanie choroby

Zakłócenie regulacji okludyny jest ważnym aspektem wielu chorób. Strategie zapobiegania i/lub odwracania regulacji w dół okludyny mogą być ważnym celem terapeutycznym. Uważa się, że mutacja okludyny jest przyczyną zwapnień podobnych do pasm z prostym zawirowaniem i polimirogyrią (BLC-PMG). BLC-PMG jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem neurologicznym.

Interakcje

Wykazano, że okludyna oddziałuje z białkiem ścisłego połączenia 2 , YES1 i białkiem ścisłego połączenia 1 (ZO-1).

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Occludin&oldid=1095173106 ”