PPIF
| PPIF | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CYP3, CyP-M, Cyp-D, CypD, izomeraza peptydyloprolilowa F | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Peptydylo-prolilo izomeraza cis-trans, mitochondrialna (PPIF) jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PPIF . Nazywano ją również, ale nie należy jej mylić z cyklofiliną D (CypD), która jest kodowana przez PPID . Jako członek rodziny izomerazy cis-trans peptydylo-prolilu (PPIazy), białko to katalizuje izomeryzację cis-trans imidowych wiązań peptydowych proliny , co pozwala mu ułatwiać fałdowanie lub naprawę białek. PPIF jest głównym składnikiem przepuszczalności mitochondriów (MPTP), a zatem jest silnie zaangażowany w metabolizm i apoptozę mitochondriów , a także w choroby mitochondrialne i stany pokrewne, w tym choroby serca, choroby neurodegeneracyjne i dystrofię mięśniową . Ponadto PPIF bierze udział w zapaleniu , jak również w niedokrwiennym uszkodzeniu reperfuzyjnym , AIDS i raku .
Struktura
Podobnie jak inne cyklofiliny, PPIF tworzy strukturę β-beczki z hydrofobowym rdzeniem. Ta beczka β składa się z ośmiu antyrównoległych nici β i jest ograniczona dwiema helisami α na górze i na dole. Ponadto skręty β i pętle w splotach przyczyniają się do elastyczności lufy. PPIF waży 17,5 kDa i stanowi część MPTP w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (IMM).
Funkcjonować
Białko kodowane przez ten gen należy do rodziny izomerazy cis-trans peptydylo-prolilu ( PPIazy ). PPIazy katalizują izomeryzację cis-trans imidowych wiązań peptydowych proliny w oligopeptydach i przyspieszają fałdowanie białek. Ogólnie rzecz biorąc, PPIazy występują we wszystkich eubakteriach i eukariontach, a także w kilku archebakteriach, a zatem są wysoce konserwatywne. Rodzina PPIaz jest dalej podzielona na trzy strukturalnie odrębne podrodziny: cyklofilina (CyP), białko wiążące FK506 ( FKBP ) i parwulina (Pvn). Jako cyklofilina PPI wiąże cyklosporynę A (CsA) i można je znaleźć w komórce lub wydzielać przez komórkę. U eukariontów cyklofiliny lokalizują się wszechobecnie w wielu typach komórek i tkanek, chociaż badania nad PPIF koncentrują się głównie na tkance serca, wątroby i mózgu. Oprócz aktywności PPIazy i białka opiekuńczego, cyklofiliny działają również w metabolizmie mitochondriów, apoptozie, odpowiedzi immunologicznej, zapaleniu oraz wzroście i proliferacji komórek. PPIF jest szczególnie zaangażowany w apoptozę mitochondriów jako główny składnik MPTP. Poprzez swoją zdolność PPIazy, białko wchodzi w interakcje i indukuje zmianę konformacyjną w translokazie nukleotydu adeninowego ( ANT ), drugi składnik MPTP. Ta aktywacja, wraz z wysokimi poziomami jonów wapnia, indukuje otwarcie MPTP, powodując pęcznienie mitochondriów, zwiększenie poziomów reaktywnych form tlenu (ROS), depolaryzację błony , brak produkcji ATP , aktywację kaskady kaspazy i ostatecznie apoptozę.
Znaczenie kliniczne
Jako cyklofilina, PPIF wiąże lek immunosupresyjny CsA, tworząc kompleks CsA-cyklofilina, który następnie celuje w kalcyneurynę w celu zahamowania szlaku sygnałowego aktywacji komórek T.
Ze względu na związek z MPTP, PPIF jest również zaangażowany w choroby neurodegeneracyjne, w tym jaskrę , retinopatię cukrzycową , chorobę Parkinsona i chorobę Alzheimera . W przypadku chorób neurodegeneracyjnych leczenie zdarzeń reperfuzyjnych za pomocą CsA, inhibitora PPID, zapobiega cytochromu C i znacznie zmniejsza śmierć komórek w neuronach. Jako taki, PPID okazuje się skutecznym celem terapeutycznym dla pacjentów cierpiących na choroby neurodegeneracyjne.
Ponadto PPIF, jako część MPTP, bierze udział w uszkodzeniu niedokrwiennym/reperfuzyjnym, urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI), dystrofii mięśniowej i toksyczności leków. Chociaż PPIF został zidentyfikowany jako kandydat do kardiomiopatii rozstrzeniowej (DCM) dla jednej dotkniętej chorobą rodziny, dalsze badania nie wykazały żadnych mutacji w genie, które mogłyby implikować tę chorobę. Niemniej jednak w komórkach mięśnia sercowego zaobserwowano, że cyklofiliny są aktywowane przez szok termiczny i niedotlenienie-reoksygenację, a także kompleksy z białkami szoku cieplnego. Zatem cyklofiliny mogą działać kardioprotekcyjnie podczas uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego.
Obecnie ekspresja cyklofiliny jest silnie skorelowana z patogenezą raka, ale specyficzne mechanizmy pozostają do wyjaśnienia.
Interakcje
Wykazano, że PPIF wchodzi w interakcje z:
Dalsza lektura
- Crompton M, Virji S, Ward JM (grudzień 1998). „Cyklofilina-D silnie wiąże się z kompleksami zależnego od napięcia kanału anionowego i translokazy nukleotydu adeniny, tworząc pory przejściowe przepuszczalności”. Europejski Dziennik Biochemii . 258 (2): 729–35. doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2580729.x . PMID 9874241 .
- Bowles KR, Zintz C, Abraham SE, Brandon L, Bowles NE, Towbin JA (grudzień 1999). „Charakterystyka genomowa ludzkiej peptydylo-prolilo-cis-trans-izomerazy, prekursorowego genu mitochondrialnego: ocena jego roli w rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej”. Genetyka człowieka . 105 (6): 582–6. doi : 10.1007/s004390051149 . PMID 10647893 .
- Bowles KR, Abraham SE, Brugada R, Zintz C, Comeaux J, Sorajja D, Tsubata S, Li H, Brandon L, Gibbs RA, Scherer SE, Bowles NE, Towbin JA (lipiec 2000). „Konstrukcja mapy fizycznej o wysokiej rozdzielczości locus kardiomiopatii rozstrzeniowej chromosomu 10q22-q23 i analiza genów kandydujących”. Genomika . 67 (2): 109–27. doi : 10.1006/geno.2000.6242 . PMID 10903836 .
- Andersen JS, Lyon CE, Fox AH, Leung AK, Lam YW, Steen H, Mann M, Lamond AI (styczeń 2002). „Skierowana analiza proteomiczna jąderka ludzkiego” . Bieżąca biologia . 12 (1): 1–11. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00650-9 . PMID 11790298 . S2CID 14132033 .
- Lin DT, Lechleiter JD (sierpień 2002). „Ukierunkowana na mitochondria cyklofilina D chroni komórki przed śmiercią komórek przez izomeryzację peptydyloprolilu” . Journal of Biological Chemistry . 277 (34): 31134–41. doi : 10.1074/jbc.M112035200 . PMID 12077116 .
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, Chow B, Chui C, Crowley C, Currell B, Deuel B, Dowd P, Eaton D, Foster J, Grimaldi C, Gu Q , Hass PE, Heldens S, Huang A, Kim HS, Klimowski L, Jin Y, Johnson S, Lee J, Lewis L, Liao D, Mark M, Robbie E, Sanchez C, Schoenfeld J, Seshagiri S, Simmons L, Singh J, Smith V, Stinson J, Vagts A, Vandlen R, Watanabe C, Wieand D, Woods K, Xie MH, Yansura D, Yi S, Yu G, Yuan J, Zhang M, Zhang Z, Goddard A, Wood WI, Godowski P, Gray A (październik 2003). „Inicjatywa odkrywania wydzielanych białek (SPDI), szeroko zakrojony wysiłek mający na celu identyfikację nowych ludzkich białek wydzielanych i transbłonowych: ocena bioinformatyczna” . Badania genomu . 13 (10): 2265–70. doi : 10.1101/gr.1293003 . PMC 403697 . PMID 12975309 .
- Andersen JS, Lam YW, Leung AK, Ong SE, Lyon CE, Lamond AI, Mann M (styczeń 2005). „Dynamika proteomu jądrowego”. Natura . 433 (7021): 77–83. Bibcode : 2005Natur.433...77A . doi : 10.1038/natura03207 . PMID 15635413 . S2CID 4344740 .
Linki zewnętrzne
|
Galeria WPB
| |
|---|---|
|
