Translokator nukleotydów adeninowych

Translokazy ADP/ATP
ATP-ADP Translocase Top View.png
Cytoplazmatyczny widok kieszeni wiążącej translokazy ATP-ADP 1, .
Identyfikatory
Symbol Aden_trnslctor
Pfam PF00153
InterPro IPR002113
TCDB 2.A.29.1.2
Nadrodzina OPM 21
Białko OPM 2c3e
Dostępne struktury białek:
Pfam   konstrukcje / ECOD  
WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj
Suma WPB podsumowanie struktury
Rodzina nośników substancji rozpuszczonych 25 (nośniki mitochondrialne; translokator nukleotydów adeninowych), członek 4
Identyfikatory
Symbol SLC25A4
Alt. symbolika PEO3, PEO2, ANT1
gen NCBI 291
HGNC 10990
OMIM 103220
RefSeq NM_001151
UniProt P12235
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 4 q35
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
Rodzina nośników substancji rozpuszczonych 25 (nośniki mitochondrialne; translokator nukleotydów adeninowych), członek 5
Identyfikatory
Symbol SLC25A5
Alt. symbolika ANT2
gen NCBI 292
HGNC 10991
OMIM 300150
RefSeq NM_001152
UniProt P05141
Inne dane
Umiejscowienie Chr. X q24-q26
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
Rodzina nośników substancji rozpuszczonych 25 (nośniki mitochondrialne; translokator nukleotydów adeninowych), członek 6
Identyfikatory
Symbol SLC25A6
Alt. symbolika ANT3
gen NCBI 293
HGNC 10992
OMIM 403000
RefSeq NM_001636
UniProt P12236
Inne dane
Umiejscowienie Chr. Y str
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Translokator nukleotydów adeninowych ( ANT ), znany również jako translokaza ADP/ATP ( ANT ), białko nośnikowe ADP/ATP ( AAC ) lub mitochondrialny nośnik ADP/ATP, wymienia wolny ATP na wolny ADP przez wewnętrzną błonę mitochondrialną . ANT jest najobficiej występującym białkiem w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i należy do rodziny nośników mitochondrialnych .

Wolny ADP jest transportowany z cytoplazmy do macierzy mitochondrialnej, podczas gdy ATP wytwarzany w wyniku fosforylacji oksydacyjnej jest transportowany z macierzy mitochondrialnej do cytoplazmy , zapewniając komórkom główną walutę energetyczną. Translokazy ADP/ATP występują wyłącznie u eukariontów i uważa się, że wyewoluowały podczas eukariogenezy . Komórki ludzkie wykazują ekspresję czterech translokaz ADP/ATP: SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 i SLC25A31 , które stanowią ponad 10% białka w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Białka te należą do nośników mitochondrialnych .

typy

U ludzi istnieją trzy paraologiczne izoformy ANT :

Struktura

Widok z boku translokazy obejmującej wewnętrzną błonę mitochondrialną. Sześć helis α jest oznaczonych różnymi kolorami. Kieszeń wiążąca jest obecnie otwarta po stronie cytoplazmatycznej i wiąże się z ADP, transportując go do macierzy. (od)
Translokaza (jako powierzchnia cząsteczkowa, kolor zielony) widziana z obu stron dwuwarstwy lipidowej reprezentującej wewnętrzną błonę mitokondrium. Panel lewy (IM): widok z przestrzeni międzybłonowej. Białko jest w otwartej konformacji w kierunku tej strony. Prawy panel (M): widok z matrycy. Białko jest zamknięte w kierunku tej strony.

Od dawna uważano, że ANT działa jako homodimer, ale ta koncepcja została zakwestionowana przez strukturę projekcyjną drożdży Aac3p rozwiązaną za pomocą krystalografii elektronowej, która wykazała, że ​​białko było trzykrotnie symetryczne i monomeryczne, ze ścieżką translokacji substratu przez Centrum. Struktura atomowa bydlęcego ANT potwierdziła ten pogląd i dostarczyła pierwszego fałdu strukturalnego nośnika mitochondrialnego. Dalsze prace wykazały, że ANT jest monomerem w detergentach i działa jako monomer w błonach mitochondrialnych.

Translokaza 1 ADP/ATP jest głównym AAC w komórkach ludzkich i archetypowym białkiem tej rodziny. Ma masę około 30 kDa i składa się z 297 reszt. Tworzy sześć transbłonowych α-helis , które tworzą beczkę, która powoduje głębokie zagłębienie w kształcie stożka dostępne z zewnątrz, gdzie wiąże się substrat . Kieszeń wiążąca, zachowana w większości izoform , składa się głównie z reszt zasadowych, które pozwalają na silne wiązanie z ATP lub ADP i ma maksymalną średnicę 20 Å i głębokość 30 Å. Rzeczywiście, argininy 96, 204, 252, 253 i 294, jak również lizyna 38, są niezbędne dla aktywności transportera.

Funkcjonować

Translokaza ADP/ATP transportuje ATP syntetyzowany w wyniku fosforylacji oksydacyjnej do cytoplazmy, gdzie może być wykorzystany jako główna waluta energetyczna komórki do zasilania niekorzystnych termodynamicznie reakcji. Po wynikającej z tego hydrolizie ATP do ADP, ADP jest transportowany z powrotem do macierzy mitochondrialnej, gdzie może być refosforylowany do ATP. Ponieważ człowiek zazwyczaj codziennie wymienia równowartość własnej masy ATP, translokaza ADP/ATP jest ważnym białkiem transportowym o poważnych metabolicznych .

ANT transportuje wolne, tj. zdeprotonowane, niemagnezowe i niezwiązane z wapniem formy ADP i ATP w stosunku 1:1. Transport jest w pełni odwracalny, a jego kierunkowość zależy od stężeń jego substratów (ADP i ATP wewnątrz i na zewnątrz mitochondriów), chelatorów nukleotydów adeninowych oraz potencjału błony mitochondrialnej. Zależność tych parametrów można wyrazić równaniem rozwiązującym „potencjał odwrotny ANT” (Erev_ANT), czyli wartość potencjału błony mitochondrialnej, przy której ANT nie ma transportu netto nukleotydów adeninowych. Syntazy F0-F1 ATP niekoniecznie są zsynchronizowane kierunkowo.

Oprócz wymiany ADP i ATP przez wewnętrzną błonę mitochondrialną, ANT wykazuje również wewnętrzną aktywność rozprzęgania

ANT jest ważnym modulującym i możliwym składnikiem strukturalnym pory przejściowej przepuszczalności mitochondriów, kanału zaangażowanego w różne patologie, których funkcja wciąż pozostaje nieuchwytna. Karch i in. zaproponować „model wielu porów”, w którym ANT jest co najmniej jednym z molekularnych składników porów.

Mechanizm translokazy

W normalnych warunkach ATP i ADP nie mogą przejść przez wewnętrzną błonę mitochondrialną ze względu na ich wysokie ładunki ujemne, ale translokaza ADP/ATP, antyporter , łączy transport tych dwóch cząsteczek. Depresja w translokazie ADP/ATP alternatywnie skierowana jest w stronę macierzy i cytoplazmatycznej strony błony. ADP w przestrzeni międzybłonowej, wychodząc z cytoplazmy, wiąże translokazę i indukuje jej wywinięcie, co skutkuje uwolnieniem ADP do macierzy. Wiązanie ATP z macierzy indukuje ewersję i skutkuje uwolnieniem ATP do przestrzeni międzybłonowej, następnie dyfunduje do cytoplazmy i jednocześnie przywraca translokazę do pierwotnej konformacji. ATP i ADP to jedyne naturalne nukleotydy rozpoznawane przez translokazę.

Proces sieciowy jest oznaczony przez:

ADP 3− cytoplazma + ATP 4− macierz → ADP 3− macierz + ATP 4− cytoplazma

Wymiana ADP/ATP jest kosztowna energetycznie: około 25% energii uzyskanej z transferu elektronów podczas oddychania tlenowego lub jednego jonu wodoru jest zużywane do regeneracji potencjału błonowego , który jest wykorzystywany przez translokazę ADP/ATP.

Translokator przechodzi między dwoma stanami, zwanymi stanem cytoplazmatycznym i macierzowym, otwierając się na te przedziały naprzemiennie. Dostępne są struktury, które pokazują translokator zablokowany w stanie cytoplazmatycznym przez inhibitor karboksyatraktylozydu lub w stanie macierzowym przez inhibitor kwasu bongkrekic.

Zmiany

Rzadkie, ale ciężkie choroby, takie jak miopatie mitochondrialne , są związane z dysfunkcją ludzkiej translokazy ADP/ATP. Miopatie mitochondrialne (MM) odnoszą się do grupy klinicznie i biochemicznie heterogennych zaburzeń, które mają wspólne cechy głównych nieprawidłowości strukturalnych mitochondriów w mięśniach szkieletowych . Główną cechą morfologiczną MM są postrzępione, czerwone włókna zawierające obwodowe i międzymiofibrylarne nagromadzenia nieprawidłowych mitochondriów. W szczególności autosomalna dominująca postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (adPEO) jest częstym zaburzeniem związanym z dysfunkcyjną translokazą ADP/ATP i może wywoływać paraliż mięśni odpowiedzialnych za ruchy gałek ocznych. Ogólne objawy nie ograniczają się do oczu i mogą obejmować nietolerancję wysiłku, osłabienie mięśni, niedosłuch i inne. adPEO wykazuje dziedziczenia mendlowskiego , ale charakteryzuje się delecjami mitochondrialnego DNA (mtDNA) na dużą skalę. mtDNA zawiera niewiele intronów lub niekodujących regionów DNA, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia szkodliwych mutacji . Zatem jakakolwiek modyfikacja mtDNA translokazy ADP/ATP może prowadzić do dysfunkcji transportera, w szczególności reszt zaangażowanych w kieszeń wiążącą, co zagrozi skuteczności translokazy. MM jest powszechnie związany z dysfunkcyjną translokazą ADP/ATP, ale MM może być indukowany przez wiele różnych nieprawidłowości mitochondrialnych.

Zahamowanie

Kwas Bongkrekinowy

Translokaza ADP/ATP jest bardzo specyficznie hamowana przez dwie rodziny związków. Pierwsza rodzina, która obejmuje atraktylozyd (ATR) i karboksyatraktylozyd (CATR), wiąże się z translokazą ADP/ATP od strony cytoplazmatycznej, blokując ją w konformacji otwartej po stronie cytoplazmatycznej. Natomiast druga rodzina, która obejmuje kwas bongkrekinowy (BA) i kwas izobongkrekiowy (izoBA), wiąże translokazę z macierzy, blokując ją w konformacji otwartej po stronie matrycy. Ujemnie naładowane grupy inhibitorów silnie wiążą się z dodatnio naładowanymi resztami głęboko w kieszeni wiążącej. Wysokie powinowactwo ( Kd w zakresie nanomolowym) sprawia, że ​​każdy inhibitor jest śmiertelną trucizną , blokując oddychanie komórkowe/transfer energii do reszty komórki. Dostępne są struktury, które pokazują translokator zablokowany w stanie cytoplazmatycznym przez inhibitor karboksyatraktylozydu lub w stanie macierzowym przez inhibitor kwasu bongkrekic.

Historia

W 1955 roku Siekevitz i Potter wykazali, że nukleotydy adeninowe były rozmieszczone w komórkach w dwóch pulach zlokalizowanych w przedziałach mitochondrialnym i cytozolowym. Wkrótce potem Pressman postawił hipotezę, że te dwie pule mogą wymieniać nukleotydy. Jednak istnienie transportera ADP/ATP postulowano dopiero w 1964 roku, kiedy Bruni i in. odkryli hamujący wpływ atraktylozydu na system przenoszenia energii (fosforylację oksydacyjną) i miejsca wiązania ADP w mitochondriach wątroby szczura . Wkrótce potem przeprowadzono ogromną liczbę badań w celu udowodnienia istnienia i wyjaśnienia związku między translokazą ADP/ATP a transportem energii. cDNA translokazy ADP/ATP zsekwencjonowano dla bydła w 1982 i gatunku drożdży Saccharomyces cerevisiae w 1986, zanim ostatecznie Battini i in. zsekwencjonował klon cDNA ludzkiego transportera w 1989 roku. Homologia w sekwencjach kodujących translokazę ADP/ATP człowieka i drożdży wynosiła 47%, podczas gdy sekwencje bydlęce i ludzkie rozszerzyły się znacząco do 266 z 297 reszt, czyli 89,6%. W obu przypadkach najbardziej konserwatywne reszty znajdują się w kieszeni wiążącej substrat ADP/ATP.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Adenine_nucleotide_translocator&oldid=1094360489 ”