Receptor typu RIG-I
Receptory typu RIG (receptory genu I-podobne indukowane kwasem retinowym, RLR ) są rodzajem wewnątrzkomórkowych receptorów rozpoznających wzorce zaangażowanych w rozpoznawanie wirusów przez wrodzony układ odpornościowy . RIG-I (gen indukowany kwasem retinowym lub DDX58) jest najlepiej scharakteryzowanym receptorem w rodzinie receptorów podobnych do RIG-I (RLR). Razem z MDA5 (związany z różnicowaniem czerniaka 5) i LGP2 (laboratorium genetyki i fizjologii 2), ta rodzina receptorów rozpoznawania wzorców cytoplazmatycznych (PRR) pełni funkcję strażników wewnątrzkomórkowego wirusowego RNA będącego produktem infekcji wirusowej. Receptory RLR zapewniają w większości tkanek pierwszą linię obrony przed infekcjami wirusowymi.
Ligandy RLR
Receptor RIG-I preferuje wiązanie krótkiego (<2000 bp) jedno- lub dwuniciowego RNA niosącego pozbawiony czapeczki trifosforan 5' i dodatkowe motywy, takie jak motywy RNA bogate w poliurydynę. RIG-I wywołuje odpowiedź immunologiczną na wirusy RNA z różnych rodzin, w tym paramyksowirusy (np. odry), rabdowirusy (np. wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej) i ortomyksowirusy (np. grypy A ). Ligandy MDA5 są słabo scharakteryzowane, ale preferowane są długie dwuniciowe RNA (>2000 bp), na przykład replikacyjna forma RNA pikornawirusa , którą można znaleźć w komórkach zakażonych pikornawirusem. LGP2 wiąże się z tępym dwuniciowym RNA o zmiennej długości, a także z MDA5 związanym z RNA, regulując tworzenie włókien . To ostatnie jest powiązane z rozpoznawaniem przez LGP2 pikornawirusów (np. wirusa zapalenia mózgu i mięśnia sercowego), zgodnie z MDA5.
Cechy konstrukcyjne
Receptory RLR są członkami rodziny helikaz DEAD-box (SF2) (mimo że zawierają motyw DExD/H, a nie charakterystyczny dla rodziny motyw DEAD) i mają wspólną architekturę domeny. Wszystkie zawierają katalityczny rdzeń helikazy złożony z dwóch domen podobnych do RecA . Katalityczny rdzeń helikazy zawiera co najmniej 9 wysoce konserwatywnych motywów sekwencji, które koordynują wiązanie ATP i RNA oraz hydrolizę ATP w celu rozwinięcia RNA. Domena C-końcowa (CTD; InterPro : IPR021673 ) następuje po rdzeniu helikazy i ta domena wiąże się również z wirusowym RNA. Odrębne pętle wiążące RNA w CTD trzech RLR dyktują typ RNA, z którym mogą się wiązać. Oprócz rdzenia helikazy i CTD, RIG-I i MDA5 mają dwie N-końcowe CARD ( aktywne domeny rekrutacyjne kaspazy ), które są niezbędne do inicjacji dalszej sygnalizacji. LGP2 różni się od RIG-I i MDA5, ponieważ brakuje mu domen sygnalizacyjnych CARD i zamiast tego jest uważany za pozytywny i negatywny regulator RIG-I i MDA5.
Aktywacja sygnalizacji
W niezakażonych komórkach, w których nie ma wirusowego RNA, RIG-I występuje w nieaktywnej konformacji, w której domeny CARD są maskowane ze względu na ich interakcję z CTD. Po związaniu RNA, RIG-I zmienia się w konformację, w której domeny CARD są odsłonięte i „dostępne” dla sygnalizacji. I odwrotnie, karty MDA5 działają bez przeszkód w przypadku braku wirusowego RNA. Jako zabezpieczenie aktywacji RLR, odsłonięte karty RIG-I i MDA5 mogą podlegać modyfikacjom potranslacyjnym (np. ubikwitynacji , fosforylacji ), które pozytywnie lub negatywnie regulują dalszą sygnalizację.
Sygnalizacja antywirusowa RIG-I
W stanie aktywowanym odsłonięte domeny RIG-I CARD oddziałują z domenami CARD MAVS (mitochondrialne przeciwwirusowe białko sygnalizacyjne, znane również jako IPS-1, VISA lub Cardif), które znajduje się na zewnętrznej powierzchni mitochondriów . To zdarzenie wiązania jest niezbędne dla sygnalizacji, ponieważ powoduje, że MAVS tworzy duże funkcjonalne agregaty, w których TRAF3 (czynnik 3 związany z receptorem TNF), a następnie kompleks IKKε / TBK1 (kinaza I-kappa-B-epsilon/kinaza wiążąca TANK 1) są rekrutowani. Kompleks IKKε/TBK1 prowadzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych czynnik regulujący interferon 3 (IRF3) i IRF7 , które indukują interferony typu I (w tym IFNα i IFNβ ) i typu III (IFN). IFN typu I wiążą się z receptorami IFN typu I na powierzchni komórki, która je wytworzyła, a także innych typów komórek, w których zachodzi ekspresja receptora, w celu aktywacji sygnalizacji JAK-STAT (kinaza Janusa/przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji). Prowadzi to do indukcji setek genów stymulowanych interferonem (ISG), które wzmacniają odpowiedź IFN. Ogólnie rzecz biorąc, powoduje to śmierć zakażonych komórek, ochronę otaczających komórek i aktywację przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla antygenu. Łącznie ta skoordynowana przeciwwirusowa odpowiedź immunologiczna kontroluje infekcję wirusową.
Rozporządzenie
Ponieważ długotrwała produkcja IFN jest powiązana z chorobami człowieka, sygnalizacja RLR musi być ściśle regulowana. Jednym z różnych sposobów osiągnięcia tego celu jest modyfikacja potranslacyjna lub znakowanie białek sygnalizacyjnych RLR gospodarza za pomocą fosforanu (znanego jako fosforylacja ) lub ubikwityny (znanego jako ubikwitynacja). Znaczniki te można również usunąć, co dodaje dodatkową warstwę regulacyjną do sygnalizacji RLR. Te modyfikacje potranslacyjne i ich usunięcie są powszechne w sygnalizacji RLR, a nawet regulują sam receptor RIG-I. Najbardziej znana domena RIG-I CARD jest fosforylowana przez kinazę białkową C -α (PKC-α) i PKC-β w stanie spoczynku w celu negatywnej regulacji sygnalizacji. Po zakażeniu wirusowym RIG-I ulega defosforylacji przez PP1α i PP1γ , umożliwiając ubikwitynację domeny RIG-I CARD przez ligazę E3 TRIM25 w celu aktywacji przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczy RLR. Biorąc pod uwagę, że modyfikacje potranslacyjne są tak istotne dla aktywacji sygnalizacji RLR, nie jest zaskakujące, że są one bezpośrednio lub pośrednio atakowane przez wirusy, takie jak odpowiednio grypa A i odra, w celu tłumienia sygnalizacji.
Wirusowe przejęcie sygnalizacji RLR
Wirusy wyewoluowały sposoby osłabiania sygnalizacji RLR, aby zwiększyć swoje przetrwanie. Na przykład wirus grypy A i wirus Zachodniego Nilu (WNV) wykorzystują swoje białka NS1 (białko niestrukturalne 1) do blokowania ubikwitynacji RIG-I przez TRIM25 lub powodują odpowiednio degradację RIG-I, co z kolei hamuje wytwarzanie IFN. Wynik ten osiąga się także w przypadku zapalenia wątroby typu C (HCV) poprzez rozszczepienie części MAVS oraz proteazy liderowej (Lpro) wirusa pryszczycy (FMDV), która rozszczepia LGP2. Podobnie wirus dengi (DENV) wykorzystuje białka NS2B3, NS2A i NS4B do wiązania IKKε i zapobiegania fosforylacji IRF3, a jego białko NS4A, zgodnie z wirusem Zika , wiąże MAVS w celu blokowania wiązania receptora RLR. Innym znaczącym przykładem są białka V paramyksowirusa, które bezpośrednio wiążą różne białka RLR lub dalsze białka sygnalizacyjne, w tym MDA5, LGP2 i STAT , lub białka takie jak PP1α i PP1γ, które negatywnie regulują sygnalizację RLR.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- PTHR14074 : Helikaza związana z domeną śmierci ( filtr dla człowieka )