MDA5
| IFIH1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, interferon indukowany domeną C helikazy 1, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne IMD95 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MDA5 (białko 5 związane z różnicowaniem czerniaka) jest enzymem helikazy dsRNA receptora podobnego do RIG-I, który jest kodowany przez gen IFIH1 u ludzi. MDA5 jest częścią rodziny receptorów podobnych do RIG-I (RLR), która obejmuje również RIG-I i LGP2 , i działa jako receptor rozpoznawania wzorców zdolny do wykrywania wirusów . Powszechnie uważa się, że MDA5 rozpoznaje dwuniciowy RNA (dsRNA) o długości ponad 2000 nt, jednak wykazano, że chociaż MDA5 może wykrywać cytoplazmatyczny dsRNA i wiązać się z nim, jest również aktywowany przez kompleks RNA o dużej masie cząsteczkowej złożony z ssRNA i dsRNA . W przypadku wielu wirusów skuteczne odpowiedzi przeciwwirusowe, w których pośredniczy MDA5, zależą od aktywności funkcjonalnej LGP2 . Kaskady sygnalizacyjne w MDA5 są inicjowane przez domenę CARD. Niektóre obserwacje poczynione w komórkach nowotworowych pokazują, że MDA5 oddziałuje również z komórkowym RNA i jest w stanie wywołać odpowiedź autozapalną.
Funkcjonować
Jako receptor rozpoznawania wzorców
MDA5 jest w stanie wykryć długi dsRNA, genomowy RNA wirusów dsRNA , jak również replikacyjne produkty pośrednie wirusów RNA o dodatnim i ujemnym sensie. Wykazano również, że MDA5 oddziałuje z wieloma chemicznymi modyfikacjami RNA . Na przykład eukariotyczny informacyjny RNA jest często metylowany w pozycji 2'-O pierwszego i drugiego nukleotydu za czapeczką 5' . Struktury te są określane odpowiednio jako cap1 i cap2. MDA5 jest w stanie wykryć brak 2′-O-metylacji, związać się z tym typem RNA i zainicjować odpowiedź immunologiczną.
Mechanizm
Aktywowany MDA5 oddziałuje z mitochondrialnymi przeciwwirusowymi białkami sygnałowymi ( MAVS ) poprzez domeny aktywacji i rekrutacji kaspazy (CARD) na N-końcu. MAVS działają następnie jako kompleks wielobiałkowy, rekrutując inhibitor podjednostki epsilon kinazy czynnika jądrowego kappa-B (IKKε) wraz z kinazą białkową seryny/treoniny 1 (TBK1). Powoduje to fosforylację i transport czynników regulujących interferon 3 i 7 (IRF3 i IRF7) do jądra komórkowego. Tam czynniki regulacyjne indukują transkrypcję interferonu typu I, IFN-β i IFN-α.
Struktura
MDA5 jest klasyfikowany jako zależna od ATP helikaza RNA DExD / H box. Zawiera 2 domeny CARD zlokalizowane na N-końcu , region zawiasowy i domenę helikazy, która składa się z domen podobnych do RecA, Hel1 i Hel2. Kolejny region zawiasowy łączy domenę C-końcową (CTD), która jest odpowiedzialna za rozpoznawanie i wiązanie RNA. Oprócz dodatnio naładowanego rowka rozpoznającego RNA, CTD zawiera również domenę wiążącą cynk.
Białka DEAD box, charakteryzujące się konserwatywnym motywem Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), są domniemanymi helikazami RNA . Biorą udział w wielu procesach komórkowych obejmujących zmianę drugorzędowej struktury RNA, takich jak inicjacja translacji, splicing jądrowy i mitochondrialny oraz rybosom i spliceosom montaż. Na podstawie wzorców ich rozmieszczenia uważa się, że niektórzy członkowie tej rodziny biorą udział w embriogenezie, spermatogenezie oraz wzroście i podziale komórkowym. Gen ten koduje białko DEAD box, które jest regulowane w górę w odpowiedzi na leczenie beta-interferonem (IFN-β) i związkiem aktywującym kinazę białkową C, mezereiną (MEZ). Nieodwracalne przeprogramowanie czerniaków można osiągnąć przez leczenie obydwoma tymi środkami; leczenie każdym z tych czynników osobno prowadzi jedynie do odwracalnego różnicowania.
Znaczenie kliniczne
Mutacje w IFIH1/MDA5 są związane z zespołem Singletona-Mertena i zespołem Aicardi-Goutièresa .
SNP IFIH1 są związane ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1 .
Przeciwciała przeciwko MDA5 są związane z amyopatycznym zapaleniem skórno-mięśniowym z szybko postępującą śródmiąższową chorobą płuc .
Dalsza lektura
- Kang DC, Gopalkrishnan RV, Wu Q, Jankowsky E, Pyle AM, Fisher PB (styczeń 2002). „mda-5: przypuszczalna helikaza RNA indukowana interferonem z dwuniciową aktywnością ATPazy zależną od RNA i właściwościami hamującymi wzrost czerniaka” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (2): 637–42. Bibcode : 2002PNAS...99..637K . doi : 10.1073/pnas.022637199 . PMC 117358 . PMID 11805321 .
- Kovacsovics M, Martinon F, Micheau O, Bodmer JL, Hofmann K, Tschopp J (maj 2002). „Nadekspresja Helicard, helikazy zawierającej CARD rozszczepionej podczas apoptozy, przyspiesza degradację DNA” . Bieżąca biologia . 12 (10): 838–43. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00842-4 . PMID 12015121 . S2CID 177124 .
- Cocude C, Truong MJ, Billaut-Mulot O, Delsart V, Darcissac E, Capron A i in. (grudzień 2003). „Nowa komórkowa helikaza RNA, RH116, w różny sposób reguluje wzrost komórek, zaprogramowaną śmierć komórek i replikację ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1” . The Journal of General Virology . 84 (Pt 12): 3215–3225. doi : 10.1099/vir.0.19300-0 . PMID 14645903 .
- Kang DC, Gopalkrishnan RV, Lin L, Randolph A, Valerie K, Pestka S, Fisher PB (marzec 2004). „Analiza ekspresji i charakterystyka genomowa genu 5, mda-5 związanego z różnicowaniem ludzkiego czerniaka: nowy gen indukujący apoptozę reagujący na interferon typu I” . Onkogen . 23 (9): 1789–800. doi : 10.1038/sj.onc.1207300 . PMID 14676839 .
- Andrejeva J, Childs KS, Young DF, Carlos TS, Stock N, Goodbourn S, Randall RE (grudzień 2004). „Białka V paramyksowirusów wiążą helikazę RNA indukowaną przez IFN, mda-5, i hamują jej aktywację promotora IFN-beta” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (49): 17264–9. Bibcode : 2004PNAS..10117264A . doi : 10.1073/pnas.0407639101 . PMC 535396 . PMID 15563593 .
- Yoneyama M, Kikuchi M, Matsumoto K, Imaizumi T, Miyagishi M, Taira K i in. (wrzesień 2005). „Wspólne i unikalne funkcje helikaz DExD / H-box RIG-I, MDA5 i LGP2 we wrodzonej odporności przeciwwirusowej” . Journal of Immunology . 175 (5): 2851-8. doi : 10.4049/jimmunol.175.5.2851 . PMID 16116171 .
- Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H i in. (październik 2005). „IPS-1, adapter wyzwalający indukcję interferonu typu I za pośrednictwem RIG-I i Mda5”. Immunologia przyrody . 6 (10): 981–8. doi : 10.1038/ni1243 . PMID 16127453 . S2CID 31479259 .
- Meylan E, Curran J, Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R, Tschopp J (październik 2005). „Cardif jest białkiem adaptorowym w szlaku przeciwwirusowym RIG-I i jest celem wirusa zapalenia wątroby typu C” (PDF) . Natura . 437 (7062): 1167–72. Bibcode : 2005Natur.437.1167M . doi : 10.1038/natura04193 . PMID 16177806 . S2CID 4391603 .
- Lin L, Su Z, Lebedeva IV, Gupta P, Boukerche H, Rai T i in. (listopad 2006). „Aktywacja Ras / Raf chroni komórki przed apoptozą indukowaną przez gen 5 związany z różnicowaniem czerniaka” . Śmierć i różnicowanie komórek . 13 (11): 1982–93. doi : 10.1038/sj.cdd.4401899 . PMID 16575407 .
- Smyth DJ, Cooper JD, Bailey R, Field S, Burren O, Smink LJ i in. (czerwiec 2006). „Badanie asocjacyjne całego genomu niesynonimicznych SNP identyfikuje locus cukrzycy typu 1 w regionie helikazy indukowanej interferonem (IFIH1)” . Genetyka przyrody . 38 (6): 617-9. doi : 10.1038/ng1800 . PMID 16699517 . S2CID 32731078 .
- Berghäll H, Sirin J, Sarkar D, Julkunen I, Fisher PB, Vainionpää R, Matikainen S (lipiec 2006). „Helikaza RNA indukowana interferonem, mda-5, bierze udział w indukowanej wirusem odry ekspresji cytokin przeciwwirusowych”. Mikroby i infekcje . 8 (8): 2138–44. doi : 10.1016/j.micinf.2006.04.005 . PMID 16782388 .
- Sirin J, Imaizumi T, Sarkar D, Pietilä T, Noah DL, Lin R i in. (lipiec 2006). „Gen-I i mda-5 indukowany kwasem retinowym biorą udział w indukowanej wirusem grypy A ekspresji cytokin przeciwwirusowych” . Mikroby i infekcje . 8 (8): 2013–20. doi : 10.1016/j.micinf.2006.02.028 . PMID 16797201 .
- Barral PM, Morrison JM, Drahos J, Gupta P, Sarkar D, Fisher PB, Racaniello VR (kwiecień 2007). „MDA-5 jest cięty w komórkach zakażonych wirusem polio” . Dziennik wirusologii . 81 (8): 3677–84. doi : 10.1128/JVI.01360-06 . PMC 1866155 . PMID 17267501 .
- Marinou I, Montgomery DS, Dickson MC, Binks MH, Moore DJ, Bax DE, Wilson AG (2007). „Interferon indukowany polimorfizmem domeny helikazy 1 A946T nie jest związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów” . Badania i terapia zapalenia stawów . 9 (2): R40. doi : 10.1186/ar2179 . PMC 1906818 . PMID 17442111 .
- Sutherland A, Davies J, Owen CJ, Vaikkakara S, Walker C, Cheetham TD i in. (sierpień 2007). „Polimorfizm genomu w locus helikazy indukowanej interferonem (IFIH1) przyczynia się do podatności na chorobę Gravesa-Basedowa” . The Journal of Clinical Endokrynologii i Metabolizmu . 92 (8): 3338–41. doi : 10.1210/jc.2007-0173 . PMC 6952273 . PMID 17535987 .
- Matsukura S, Kokubu F, Kurokawa M, Kawaguchi M, Ieki K, Kuga H i in. (2007). „Rola RIG-I, MDA-5 i PKR na ekspresję chemokin zapalnych indukowanych przez syntetyczne dsRNA w komórkach nabłonka dróg oddechowych”. Międzynarodowe Archiwa Alergii i Immunologii . 143 Suppl 1: 80–3. doi : 10.1159/000101411 . PMID 17541283 . S2CID 19437603 .
Linki zewnętrzne
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q9BYX4 (białko 1 zawierające domenę C helikazy indukowanej interferonem) w PDBe-KB .