Sonoforeza

Sonoforeza to metoda wykorzystująca ultradźwięki do zwiększenia dostarczania leków miejscowych przez warstwę rogową naskórka do naskórka i skóry właściwej . Sonoforeza pozwala na zwiększenie przepuszczalności skóry wraz z innymi metodami, takimi jak jonoforeza , w celu dostarczania leków o mniejszych skutkach ubocznych. Obecnie sonoforeza jest szeroko stosowana w transdermalnym podawaniu leków , ale ma potencjalne zastosowanie w innych sektorach dostarczania leków, takich jak dostarczanie leków do oka i mózgu.

Postęp historyczny

Sonoforeza, znana również jako fonoforeza , została datowana na lata 50. XX wieku w pierwszej wzmiance w opublikowanym raporcie. W tym raporcie wykazano, że hydrokodonu przyniosło lepsze wyniki w przypadku zapalenia kaletki w połączeniu z masażem ultradźwiękowym. Następnie seria publikacji kilku badaczy wykazała zwiększony efekt terapeutyczny przy połączeniu ultradźwięków z hydrokortyzonem zastrzyki na różne inne stany chorobowe, dodatkowo demonstrując nowość sonoforezy. Jednak podczas gdy niektórzy badacze przedstawili dowody na to, że ultradźwięki miały pozytywny wpływ na przezskórne przenikanie leków, inni zaprzeczyli tym informacjom, przedstawiając badania, które nie wykazały ilościowego wpływu ultradźwięków. Te wczesne badania dotyczyły głównie połączenia środków terapeutycznych z sonoforezą o wysokiej częstotliwości (HFS), którą można podzielić na częstotliwości większe niż 0,7 MHz. Sonoforeza o wysokiej częstotliwości zwykle obejmuje zakres od 0,7 do 16 MHz. Badania ewoluowały, a HFS był nieustannie badany przez cztery dekady, aż do lepszego zrozumienia mechanizmu działania, odkryto kawitację . Efekty kawitacyjne są odwrotnie proporcjonalne do częstotliwości zastosowanych ultradźwięków, co doprowadziło do dalszych badań sonoforezy o niskiej częstotliwości (LFS) do zastosowania w przezskórnym podawaniu leków ze względu na badania wykazujące większą skuteczność w zwiększaniu przepuszczalności skóry w porównaniu z HFS. Sonoforeza o niskiej częstotliwości zwykle obejmuje zakres od 20 do 100 kHz. Z tego powodu obecnie HFS koncentruje się na zastosowaniach miejscowych do penetracji przez warstwę rogową naskórka, podczas gdy LFS koncentruje się na zastosowaniach przezskórnego dostarczania leków.

Tło

Sonikatory ultradźwiękowe generują fale ultradźwiękowe, które są podłużną falą kompresji, przekształcając energię elektryczną w energię mechaniczną poprzez odkształcenie kryształów piezoelektrycznych w odpowiedzi na pole elektryczne. Częstotliwość fal generowanych tą metodą może wynosić od 20 kHz do 3 MHz. Fale ultradźwiękowe generowane przez to urządzenie pozwalają na penetrację tkanki biologicznej poprzez oscylację molekularną tkanki biologicznej, przez którą przechodzą. Amplituda fali może być modyfikowana poprzez manipulowanie przemieszczeniem tuby ultradźwiękowej dla każdego półcyklu, ponieważ są one proporcjonalne.

Mechanizmy działania

Chociaż zwiększona przepuszczalność skóry jest widoczna w sonoforezie, dokładne mechanizmy opisujące sonoforezę nie zostały jeszcze w pełni odkryte. Jednak zidentyfikowano kilka ważnych mechanizmów, które przyczyniają się do zjawiska sonoforezy.

Kawitacja

Ogólnie określa się, że kawitacja jest dominującym mechanizmem napędzającym sonoforezę. Można to opisać jako odkształcanie, rozszerzanie i kurczenie się pęcherzyków gazu w ciekłym ośrodku. Częstotliwość fal ultradźwiękowych pomaga określić parametry pęcherzyków, takie jak rozmiar i kształt. Istnieją dwa rodzaje kawitacji, stabilna i przejściowa. Stabilna kawitacja ma miejsce, gdy pęcherzyki kawitacyjne utrzymują się przez wiele cykli ciśnienia akustycznego bez zapadania się. Z drugiej strony kawitacja przejściowa polega na niekontrolowanym i szybkim wzroście i zaniku pęcherzyków kawitacyjnych w wielu cyklach ciśnienia akustycznego. Jednak chociaż kawitacja jest uważana za główny mechanizm sonoforezy, pęcherzyki gazu, które przyczyniają się do kawitacji, są generowane w procesie zwanym dyfuzją rektyfikowaną.

Rektyfikowana dyfuzja

Rektyfikowana dyfuzja to proces, w którym pęcherzyki kawitacyjne ulegają wzrostowi. Wzrost tych pęcherzyków następuje w wyniku napotkania półcyklu podciśnienia, rozszerzając gaz wewnątrz pęcherzyka. Podobnie, pęcherzyk gazu dramatycznie zmniejszy swój rozmiar, gdy napotka drugą dodatnią połowę cyklu ciśnienia. Istnieją dalsze czynniki, które manipulują oscylacją wielkości pęcherzyków, takie jak temperatura i skład fazy gazowej i ciekłej. W zależności od dramatyzacji oscylacji z wcześniej wspomnianych czynników, występuje kawitacja stabilna lub przejściowa. Szybki proces doprowadzi do przejściowych pęcherzyków kawitacyjnych, podczas gdy wolniejszy proces doprowadzi do stabilnych pęcherzyków kawitacyjnych.

Efekty termiczne

Ważną kwestią przy przekazywaniu energii pacjentowi byłaby energia cieplna generowana w wyniku ogrzewania tkanki biologicznej w wyniku strat energii z fal ultradźwiękowych. Wykazano, że wzrost temperatury może zwiększyć przepuszczalność skóry poprzez kilka czynników. Dwa czynniki to zwiększona energia kinetyczna i dyfuzyjność leków, które umożliwiają przenikanie związków przez warstwę rogową naskórka. Ponadto mieszki włosowe i gruczoły potowe są rozszerzone, co pozwala na więcej punktów wejścia dla związków. Zwiększone krążenie krwi, które następuje w wyniku podwyższonej temperatury z parametrów ultradźwięków, pozwala również na lepszą dyfuzję związków. Podczas gdy intensywność i cykl pracy ultradźwięków są wprost proporcjonalne do odpowiednich efektów termicznych, zaskakująco efekty termiczne nie są istotnym mechanizmem dla HFS w zakresie od 1 do 2 stopni Celsjusza. Jednak po zaobserwowaniu większych zmian temperatury, takich jak przekroczenie 10 stopni Celsjusza, transport permeatu został zwiększony. Jeśli chodzi o LFS, efekty termiczne są ważnym czynnikiem po stronie bezpieczeństwa. Efekty termiczne muszą być minimalizowane przy wyższych amplitudach, jak oparzenia i martwica tkanek może wystąpić w wyniku narażenia na wysokie, utrzymujące się temperatury. Prostym rozwiązaniem przeciwdziałającym długotrwałemu narażeniu na działanie wysokich temperatur jest okresowa wymiana środka sprzęgającego co jakiś czas.

Synergistyczne połączenie z innymi technikami udoskonalania

Podczas gdy sama sonoforeza jest w stanie zwiększyć przepuszczalność skóry o kilka czynników, w zależności od zabiegu i podawanego leku, synergistyczne połączenie sonoforezy z innymi wzmacniaczami, takimi jak jonoforeza i elektroporacja, wykazało większe wzmocnienie, a także zwiększone bezpieczeństwo redukcji parametrów poszczególnych wzmacniaczy.

Jontoforeza

Jonoforeza jest podobna do sonoforezy, ponieważ jest metodą przezskórnego dostarczania leków, ale robi to poprzez zastosowanie gradientu napięcia na skórze. Ponieważ istnieją różnice w szlakach między jonoforezą a sonoforezą, połączenie tych dwóch metod pozwala na większe wzmocnienie. Na przykład Le i in. wykazali, w przypadku heparyny , że połączenie jonoforezy i sonoforezy skutkowało 56-krotnym zwiększeniem przepływu heparyny w porównaniu z sonoforezą mającą 3-krotne wzmocnienie i jonoforezę mającą 15-krotne wzmocnienie.

Elektroporacja

Elektroporacja umożliwia otwarcie błony komórkowej po przyłożeniu pola elektrycznego . Podanie krótkich impulsów wysokiego napięcia do warstwy rogowej naskórka powoduje dezorganizację struktury lipidów i umożliwia lepsze dostarczanie leków. Obecnie istnieje bardzo niewiele doniesień o połączeniu tych modalności stosowanych razem. Jednak w tych raportach wspomina się, że transdermalne stworzone przez połączenie było większe niż suma poszczególnych wzmacniaczy, co sugeruje, że elektroporacja i sonoforeza działają synergistycznie.

Przyszły potencjał i inne zastosowania

Jeśli chodzi o HFS, przyszły potencjał jest bardzo podobny do jego wykorzystania w przeszłości. Wiele terapii z udziałem HFS ma charakter miejscowy i regionalny. Powszechnie stosowane leki w tych zastosowaniach miejscowych obejmują leki przeciwzapalne, takie jak kortyzol i deksametazon . Nastąpił jednak widoczny zwrot w kierunku stosowania niesteroidowych sterydów przeciwzapalnych ( NLPZ ), takich jak ibuprofen i ketoprofen . Jest to niewiarygodne, ponieważ NLPZ często powodują problemy żołądkowo-jelitowe skutki uboczne, takie jak nudności i zgaga, które można ominąć, podając NLPZ za pomocą sonoforezy. Dzięki wiarygodnemu bezpieczeństwu i użytecznej zdolności penetracji warstwy rogowej naskórka, HFS pozostaje niezwykle wszechstronną opcją do miejscowego podawania leków. Z drugiej strony LFS ma ekscytującą różnorodność aplikacji, na których można budować w przyszłości. Ponieważ LFS nie jest ograniczony zdolnością do dostarczania cząsteczek o różnych rozmiarach, leki takie jak białka , nanocząsteczki i szczepionki są uczciwą grą.

Dostawa do oka

We wcześniejszej literaturze wykazano, że dostarczanie leków do oka można osiągnąć przy wysokiej skuteczności i minimalnej inwazji. Stosując co sekundę fale ultradźwiękowe o częstotliwości 20 kHz i średnim natężeniu czasowym 2 W/cm^2 badano przepuszczalność leków o różnej lipofilności , takich jak atenolol i karteolol , która wzrosła odpowiednio o 2,6 i 2,8 razy.

Miejscowa terapia genowa i dostarczanie genów do mózgu

Miejscowa terapia genowa to kolejny obszar badań w połączeniu z sonoforezą. Ponieważ istnieje potrzeba usprawnienia transferu genów do komórek, sonoforeza ma możliwość osiągnięcia większej transfekcji poprzez kawitację akustyczną. Dodatkowo następuje postęp w stosowaniu mikropęcherzyków ze środkiem kontrastowym do diagnostycznego obrazowania mózgu, ponieważ LFS i kawitacja pozwalają na przerwanie bariery krew- mózg .

Wyzwania

Obecnie prowadzone badania nad sonoforezą są słabo wystandaryzowane. Na przykład emisja fal ultradźwiękowych dalej od źródła skutkuje większym obszarem wiązki, co drastycznie zmienia energię ultradźwięków w docelowym obszarze. Więcej wyzwań wiąże się z kosztami rzeczywistych urządzeń ultrasonograficznych używanych w sonoforezie w większej liczbie warunków klinicznych. Nadal istnieje niedrogie urządzenie o wysokiej skuteczności. Ponadto, jak wspomniano wcześniej, dokładne mechanizmy działania sonoforezy nie zostały jeszcze odkryte. Dalsze badania mechanizmów i mechanizmów dominujących mogą pozwolić na lepszą optymalizację parametrów sonoforezy, co zwiększy skuteczność zabiegów.