Spadek funkcji poznawczych wywołany promieniowaniem

Pogorszenie funkcji poznawczych wywołane promieniowaniem opisuje możliwą korelację między radioterapią a zaburzeniami funkcji poznawczych . Radioterapię stosuje się głównie w leczeniu nowotworów. Radioterapię można stosować do leczenia lub zmniejszania guzów, które zakłócają jakość życia. Czasami radioterapię stosuje się samodzielnie; innym razem jest stosowany w połączeniu z chemioterapią i operacją. Dla osób z guzami mózgu promieniowanie może być skutecznym leczeniem, ponieważ chemioterapia jest często mniej skuteczna ze względu na barierę krew-mózg. [ potrzebne źródło ] Niestety u niektórych pacjentów, w miarę upływu czasu, ludzie, którzy otrzymali radioterapię, mogą zacząć doświadczać deficytów w zdolnościach uczenia się, pamięci i przetwarzania informacji przestrzennych. Zdolność uczenia się, zapamiętywania i przetwarzania informacji przestrzennych zależy od prawidłowej funkcjonalności hipokampa . Dlatego każda dysfunkcja hipokampa spowoduje deficyty w uczeniu się, pamięci i zdolności przetwarzania informacji przestrzennych.

Hipokamp jest jedną z dwóch struktur ośrodkowego układu nerwowego , w których neurogeneza trwa po urodzeniu. Inną strukturą podlegającą neurogenezie jest opuszka węchowa . Dlatego zaproponowano, że neurogeneza odgrywa pewną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu hipokampa i opuszki węchowej. Aby przetestować tę propozycję, grupę szczurów z prawidłową neurogenezą hipokampa (kontrola) poddano ćwiczeniu rozpoznawania położenia, które wymagało prawidłowej funkcji hipokampu. Następnie drugą grupę szczurów (eksperymentalną) poddano temu samemu ćwiczeniu, ale w tej próbie ich neurogeneza w hipokampie została zatrzymana. Stwierdzono, że grupa eksperymentalna nie była w stanie odróżnić swojego znanego i niezbadanego terytorium. Grupa eksperymentalna spędzała więcej czasu na eksploracji znanego terytorium, podczas gdy grupa kontrolna spędzała więcej czasu na eksplorowaniu nowego terytorium. Wyniki wskazują, że neurogeneza w hipokampie jest ważna dla pamięci i prawidłowej funkcjonalności hipokampa. Dlatego jeśli radioterapia hamuje neurogenezę w hipokampie, prowadziłoby to do pogorszenia funkcji poznawczych obserwowanego u pacjentów, którzy otrzymali tę radioterapię.

W badaniach na zwierzętach omówionych przez Monje i Palmera w „Radiation Injury and Neurogeneza” udowodniono, że promieniowanie rzeczywiście zmniejsza lub całkowicie zatrzymuje neurogenezę w hipokampie. Ten spadek neurogenezy jest spowodowany apoptozą neuronów, które zwykle występuje po napromieniowaniu. Nie udowodniono jednak, czy apoptoza jest bezpośrednim wynikiem samego promieniowania, czy też istnieją inne czynniki wywołujące apoptozę neuronów, a mianowicie zmiany w mikrośrodowisku hipokampu lub uszkodzenie puli prekursorów. Ustalenie dokładnej przyczyny apoptozy komórki jest ważne, ponieważ wtedy możliwe może być zahamowanie apoptozy i odwrócenie skutków zatrzymanej neurogenezy.

Radioterapia

Promieniowanie jonizujące zaliczane jest do substancji neurotoksycznych. Badanie kohortowe z 2004 roku wykazało, że napromieniowanie mózgu poziomami dawek pokrywającymi się z dawkami nadawanymi przez tomografię komputerową może, przynajmniej w niektórych przypadkach, niekorzystnie wpływać na rozwój intelektualny.

radioterapia w dawkach około „23,4 Gy ” powoduje spadek zdolności poznawczych, który był szczególnie widoczny u małych dzieci, które przeszły leczenie guzów czaszki w wieku od 5 do 11 lat. Badania wykazały na przykład, że IQ 5- roczne dzieci spadały każdego roku po leczeniu o dodatkowe kilka punktów IQ, przez co iloraz inteligencji dziecka zmniejszał się i malał wraz z wiekiem, chociaż może osiągnąć plateau w wieku dorosłym.

Promieniowanie 100 mGy na głowę w okresie niemowlęcym spowodowało pojawienie się statystycznie istotnych deficytów poznawczych w jednym szwedzkim badaniu kontrolnym/radioterapii. Podobnie stwierdzono, że promieniowanie 1300-1500 mGy na głowę w dzieciństwie jest w przybliżeniu dawką progową dla początkowego wzrostu statystycznie istotnych wskaźników schizofrenii.

Od pozyskiwania uczestników badania, a następnie badania narażonych prenatalnie w Hiroszimie i Nagasaki , ci, którzy doświadczyli natychmiastowego wybuchu promieniowania jonizującego w okresach 8-15 i 16-25 tygodni po ciąży, mieli, zwłaszcza najbliższe ocalałe, mają wyższy wskaźnik ciężkiego upośledzenia umysłowego, a także zmienność ilorazu inteligencji (IQ) i wyników w szkole. Nie jest pewne, czy istnieje dawka progowa, poniżej której jeden lub więcej z tych skutków prenatalnej ekspozycji na promieniowanie jonizujące nie występuje, chociaż z analizy ograniczonych danych sugeruje się „0,1” Gy dla obu .

Działania wojenne

Zobacz także: Bomba neutronowa § Skuteczność we współczesnej roli przeciwpancernej oraz Oznaki i objawy zatrucia promieniowaniem § „Faza chodzącego ducha”

Dorośli ludzie otrzymujący ostrą dawkę obezwładniającą całe ciało (30 Gy) mają niemal natychmiastową degradację wydajności i stają się nieskuteczni w ciągu kilku godzin. Dawka od 5,3 Gy do 8,3 Gy jest uważana za śmiertelną w ciągu kilku miesięcy dla połowy dorosłych mężczyzn, ale nie powoduje natychmiastowego obezwładnienia. Personel narażony na taką ilość promieniowania ma obniżone zdolności poznawcze w ciągu dwóch do trzech godzin. W zależności od tego, jak wymagające fizycznie są zadania, które muszą wykonać, i pozostają w tym stanie niepełnosprawności przez co najmniej dwa dni. Jednak w tym momencie przeżywają okres rekonwalescencji i mogą wykonywać niewymagające zadania przez około sześć dni, po czym nawrót choroby trwa około czterech tygodni. W tym czasie zaczynają wykazywać objawy zatrucia promieniowaniem na tyle poważne, że są całkowicie nieskuteczne. Śmierć następuje w przypadku około połowy samców po około sześciu tygodniach od narażenia.

Nudności i wymioty na ogół występują w ciągu 24–48 godzin po ekspozycji na łagodne (1–2 Gy ) dawki promieniowania. Ból głowy , zmęczenie i osłabienie są również widoczne przy łagodnej ekspozycji.

Ekspozycja dorosłych na 150−500 mSv skutkuje początkiem obserwowania patologii naczyń mózgowych, a ekspozycja na 300 mSv powoduje początek obserwowania neuropsychiatrycznych i neurofizjologicznych efektów zależnych od dawki. Dowody epidemiologiczne wykazały, że skumulowane równoważne dawki promieniowania jonizującego na głowę powyżej 500 mSv powodują uszkodzenia miażdżycowe naczyń mózgowych, zwiększając w ten sposób ryzyko udaru w późniejszym życiu. Równoważna dawka promieniowania rentgenowskiego o mocy 0,5 Gy (500 mGy) wynosi 500 mSv.

Ostra ablacja komórek prekursorowych

Ostatnie badania wykazały, że po napromieniowaniu następuje spadek neurogenezy w hipokampie. Spadek neurogenezy jest wynikiem zmniejszenia puli komórek macierzystych w wyniku apoptozy. Pozostaje jednak pytanie, czy radioterapia skutkuje całkowitą ablacją puli komórek macierzystych w hipokampie, czy też niektóre komórki macierzyste przeżywają. Badania na zwierzętach zostały przeprowadzone przez Monje i Palmer, aby ustalić, czy nastąpiła ostra ablacja puli komórek macierzystych. W badaniu szczury poddano dawce promieniowania 10 Gy. Dawka promieniowania 10 Gy jest porównywalna z tą stosowaną w napromieniowaniu ludzi. Miesiąc po otrzymaniu dawki z powodzeniem wyizolowano i wyhodowano żywe komórki prekursorowe z hipokampu tych szczurów. Dlatego całkowita ablacja puli komórek prekursorowych przez napromieniowanie nie występuje.

Integralność komórek prekursorowych

Komórki prekursorowe mogą zostać uszkodzone przez promieniowanie. To uszkodzenie komórek może uniemożliwić komórkom prekursorowym różnicowanie się w neurony i spowodować zmniejszenie neurogenezy. Aby określić, czy komórki prekursorowe mają upośledzoną zdolność do różnicowania, Fike i in. Przygotowali dwie hodowle. Jedna z tych hodowli zawierała komórki prekursorowe z napromienionego hipokampa szczura, a druga hodowla zawierała nienapromieniowane komórki prekursorowe z hipokampu szczura. Komórki prekursorowe obserwowano następnie, gdy nadal się rozwijały. Wyniki wykazały, że napromieniowana kultura zawierała większą liczbę zróżnicowanych komórek neuronowych i glejowych w porównaniu z kontrolą. Stwierdzono również, że współczynniki komórki glejowe do neuronów w obu hodowlach były podobne. Wyniki te sugerują, że promieniowanie nie osłabiło zdolności komórek prekursorowych do różnicowania się w neurony, a zatem neurogeneza jest nadal możliwa.

Zmiany w mikrośrodowisku hipokampa

Mikrośrodowisko jest ważnym elementem, który należy wziąć pod uwagę przy przeżywaniu i różnicowaniu prekursorów. To mikrośrodowisko dostarcza komórkom prekursorowym sygnały, które pomagają im przetrwać, rozmnażać się i różnicować. Aby określić, czy mikrośrodowisko uległo zmianie w wyniku promieniowania, Fike i in. przeprowadzili badanie na zwierzętach. gdzie wysoce wzbogacone, znakowane BrdU, nienapromieniowane komórki macierzyste z hipokampu szczura zostały wszczepione do hipokampu, który został napromieniowany miesiąc wcześniej. Komórki macierzyste pozostawiono w żywym szczurze przez 3-4 tygodnie. Następnie szczura zabito, a komórki macierzyste obserwowano za pomocą immunohistochemii i mikroskopii konfokalnej. Wyniki pokazują, że przeżywalność komórek macierzystych była podobna do tej stwierdzonej u osobnika kontrolnego (normalny hipokamp szczura); jednak liczba generowanych neuronów spadła o 81%. Dlatego zmiany mikrośrodowiska po napromieniowaniu mogą prowadzić do zmniejszenia neurogenezy.

Ponadto badania, o których wspominają Fike i in. stwierdzili, że istnieją dwie główne różnice między hipokampem szczura napromieniowanego i szczura nienapromieniowanego, które są częścią mikrośrodowiska. W hipokampie napromienionych szczurów znajdowała się znacznie większa liczba aktywowanych komórek mikrogleju w porównaniu do szczurów nienapromieniowanych. Obecność komórek mikrogleju jest charakterystyczna dla odpowiedzi zapalnej, która jest najprawdopodobniej spowodowana ekspozycją na promieniowanie. Zakłócone zostało również oczekiwane skupienie komórek macierzystych wokół układu naczyniowego hipokampa. Dlatego skupienie się na aktywacji mikrogleju, odpowiedzi zapalnej i mikrokrążeniu może dać bezpośredni związek ze spadkiem neurogenezy po napromieniowaniu.

Odpowiedź zapalna wpływa na neurogenezę

Radioterapia zwykle prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, a w mózgu ta odpowiedź zapalna pojawia się w postaci aktywowanych komórek mikrogleju. Po aktywacji te komórki mikrogleju zaczynają uwalniać hormony stresu i różne cytokiny prozapalne . Niektóre z tego, co jest uwalniane przez aktywowane komórki mikrogleju, takie jak glukokortykoidowy hormon stresu, mogą powodować zmniejszenie neurogenezy. Aby zbadać tę koncepcję, Monje i in. przeprowadzili badanie na zwierzętach. w celu określenia specyficznych cytokin lub hormonów stresu, które zostały uwolnione przez aktywowane komórki mikrogleju, które zmniejszają neurogenezę w napromieniowanym hipokampie. W tym badaniu komórki mikrogleju wystawiono na działanie bakterii lipopolisacharyd do wywołania odpowiedzi zapalnej, aktywując w ten sposób komórki mikrogleju. Te aktywowane komórki mikrogleju hodowano następnie wspólnie z normalnymi nerwowymi komórkami macierzystymi hipokampa. Ponadto, jako kontrolę, nieaktywowane komórki mikrogleju hodowano razem z normalnymi nerwowymi komórkami macierzystymi hipokampa. Porównując dwie wspólne hodowle, ustalono, że neurogeneza w aktywowanej hodowli komórek mikrogleju była o 50% mniejsza niż w kontroli. Przeprowadzono również drugie badanie, aby upewnić się, że spadek neurogenezy był wynikiem uwolnionych cytokin, a nie kontaktu między komórkami mikrogleju i komórek macierzystych. W tym badaniu nerwowe komórki macierzyste hodowano na wstępnie kondycjonowanej pożywce z aktywowanych komórek mikrogleju i dokonano porównania z nerwowymi komórkami macierzystymi hodowanymi na zwykłej pożywce. Wyniki tego badania wskazują, że neurogeneza również wykazała podobny spadek w hodowli na wstępnie kondycjonowanej pożywce w porównaniu z kontrolą.

Kiedy komórki mikrogleju są aktywowane, uwalniają prozapalne cytokiny IL-1β, TNF-α, INF-γ i IL-6. Aby zidentyfikować cytokiny, które zmniejszały neurogenezę, Monje i in. pozwoliło komórkom progenitorowym różnicować się podczas ekspozycji na każdą cytokinę. Wyniki badania wykazały, że jedynie ekspozycja na rekombinowaną IL-6 i TNF-α istotnie zmniejszyła neurogenezę. Następnie IL-6 została zahamowana i przywrócona została neurogeneza. Sugeruje to, że IL-6 jest główną cytokiną odpowiedzialną za zmniejszenie neurogenezy w hipokampie.

Mikrounaczynienie i neurogeneza

Mikrounaczynienie strefy podziarnistej, zlokalizowane w zakręcie zębatym hipokampu, odgrywa ważną rolę w neurogenezie. Gdy komórki prekursorowe rozwijają się w strefie podziarnistej, tworzą skupiska. Klastry te zwykle zawierają dziesiątki komórek. Klastry składają się z komórek śródbłonka i neuronalnych komórek prekursorowych, które mają zdolność różnicowania się w neurony lub komórki glejowe. Z czasem skupiska te ostatecznie migrują w kierunku mikronaczyń w strefie podziarnistej. Gdy skupiska zbliżają się do naczyń, niektóre komórki prekursorowe różnicują się w komórki glejowe i ostatecznie pozostałe komórki prekursorowe różnicują się w neurony. Po zbadaniu ścisłego związku między naczyniami i skupiskami widać, że rzeczywista migracja komórek prekursorowych do tych naczyń nie jest przypadkowa. Ponieważ komórki śródbłonka tworzące ścianę naczynia wydzielają czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego, jest prawdopodobne, że neuronalne komórki prekursorowe migrują do tych regionów, aby rosnąć, przeżyć i różnicować się. Ponadto, ponieważ klastry zawierają komórki śródbłonka, mogą być przyciągane przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, który jest uwalniany w obszarze naczyń w celu promowania przeżycia śródbłonka i angiogenezy. Jednak, jak zauważono wcześniej, skupianie się wzdłuż naczyń włosowatych w strefie podziarnistej zmniejsza się, gdy mózg jest poddawany promieniowaniu. Dokładne uzasadnienie tego zakłócenia bliskiego związku między gromadą a naczyniami pozostaje nieznane. Możliwe jest, że jakakolwiek sygnalizacja, która normalnie przyciągałaby klastry do regionu, na przykład czynnik wzrostu pochodzenia kostnego i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, może zostać stłumiona.

Odwrócenie

Blokowanie kaskady zapalnej

Neurogeneza w hipokampie zwykle zmniejsza się po ekspozycji na promieniowanie i zwykle prowadzi do pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów poddawanych radioterapii. Jak omówiono powyżej, na zmniejszenie neurogenezy duży wpływ mają zmiany w mikrośrodowisku hipokampa po ekspozycji na promieniowanie. Konkretnie, zakłócenie asocjacji klastra / naczynia w strefie podziarnistej zakrętu zębatego i cytokin uwalnianych przez aktywowany mikroglej jako część odpowiedzi zapalnej osłabia neurogenezę w napromieniowanym hipokampie. Tak więc kilka badań wykorzystało tę wiedzę do odwrócenia redukcji neurogenezy w napromieniowanym hipokampie. W jednym badaniu napromieniowanym szczurom podawano indometacynę w trakcie i po napromieniowaniu. Stwierdzono, że leczenie indometacyną spowodowało 35% spadek liczby aktywowanych mikrogleju na zakręt zębaty w porównaniu z aktywacją mikrogleju u szczurów napromienianych bez leczenia indometacyną. Ten spadek aktywacji mikrogleju zmniejsza ilość cytokin i uwalnianie hormonu stresu, zmniejszając w ten sposób efekt odpowiedzi zapalnej. Kiedy określono ilościowo liczbę komórek prekursorowych przyjmujących los neuronów, ustalono, że stosunek neuronów do komórek glejowych wzrósł. Ten wzrost neurogenezy był tylko 20-25% obserwowany u zwierząt kontrolnych. Jednak w tym badaniu odpowiedź zapalna nie została całkowicie wyeliminowana, a niektóre cytokiny lub hormony stresu nadal były wydzielane przez pozostałe aktywowane komórki mikrogleju, powodując zmniejszenie neurogenezy. W drugim badaniu kaskada zapalna została również zablokowana na innym etapie. Badanie to koncentrowało się głównie na szlaku c-Jun NH2 – terminalnej kinazy, której aktywacja powoduje apoptozę neuronów. Wybrano ten szlak, ponieważ po napromieniowaniu jest to jedyna aktywowana mitogenem kinaza białkowa. Kinazy białkowe aktywowane mitogenami są ważne dla regulacji migracji, proliferacji, różnicowania i apoptozy. Szlak JNK jest aktywowany przez cytokiny uwalniane przez aktywowane komórki mikrogleju, a zablokowanie tego szlaku znacznie zmniejsza apoptozę neuronów. W badaniu JNK hamowano za pomocą dawki 5 μM SP600125, co skutkowało zmniejszeniem apoptozy nerwowych komórek macierzystych. Ten spadek apoptozy powoduje zwiększoną regenerację neuronów.

Wzbogacenie środowiska

W poprzedniej pracy wzbogacenie środowiska został wykorzystany do określenia jego wpływu na aktywność mózgu. W tych badaniach wzbogacenie środowiska pozytywnie wpłynęło na funkcjonalność mózgu zarówno u normalnych, zdrowych zwierząt, jak i zwierząt, które doznały poważnego uszkodzenia mózgu. Wykazali to już Elodie Bruel-Jungerman i in. że poddawanie zwierząt ćwiczeniom uczenia się, które są silnie zależne od hipokampa, powoduje zwiększoną neurogenezę. Dlatego pojawia się pytanie, czy wzbogacenie środowiska może zwiększyć neurogenezę w napromieniowanym hipokampie. W badaniu przeprowadzonym przez Fan i wsp. zbadano wpływ wzbogacania środowiska na myszoskoczki. W tym eksperymencie wykorzystano cztery grupy myszoskoczków, przy czym grupa pierwsza składała się ze zwierząt nienapromieniowanych, które żyły w standardowym środowisku, grupa druga to zwierzęta nienapromieniowane, które żyły w środowisku wzbogaconym, grupa trzecia to zwierzęta napromieniowane, które żyły w środowisku standardowym środowisku, a czwartą grupę stanowiły napromieniowane zwierzęta, które żyły we wzbogaconym środowisku. Po dwóch miesiącach utrzymywania myszoskoczków w wymaganych warunkach zostały one zabite, a tkanka hipokampa została pobrana do analizy. Stwierdzono, że liczba neuronów prekursorowych, które różnicowały się w neurony z grupy czwartej (środowisko napromieniowane i wzbogacone) była istotnie większa niż z grupy trzeciej (środowisko napromieniowane i standardowe). Podobnie liczba komórek prekursorowych neuronów była większa w grupie drugiej (środowisko nienapromieniowane i wzbogacone) w porównaniu do grupy pierwszej (środowisko nienapromieniowane i środowisko standardowe). Wyniki wskazują, że neurogeneza była zwiększona u zwierząt, które były narażone na wzbogacone środowisko, w porównaniu ze zwierzętami w standardowym środowisku. Wynik ten wskazuje, że wzbogacenie środowiska może rzeczywiście zwiększyć neurogenezę i odwrócić spadek funkcji poznawczych.

Zobacz też

Dalsza lektura

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Radiation-duced_cognitive_decline&oldid=1084219221 ”