Susan Band Horwitz

Susan Band Horwitz
Urodzić się	1937 Cambridge, Massachusetts
Narodowość	amerykański
Alma Mater	Bryn Mawr College, Brandeis University
Znany z	Leki przeciwnowotworowe
Kariera naukowa
Pola	Biochemia
Instytucje	Tufts University Medical School, Emory University Medical School, Albert Einstein College of Medicine
Doradca doktorski	Nathana O. Kaplana

Susan Band Horwitz jest amerykańskim biochemikiem i profesorem w Albert Einstein College of Medicine, gdzie zajmuje katedrę Falkenstein w badaniach nad rakiem, a także współprzewodniczącą wydziału farmakologii molekularnej.

Horwitz jest pionierem w analizie mechanizmów działania leków chemioterapeutycznych, w tym kamptotecyny , epipodofilotoksyn , bleomycyny i taksolu . Szczególnie praca Horwitz nad taksolem przyniosła jej międzynarodowe uznanie. Horwitz odkrył, że taksol wiąże się z mikrotubulami, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w metafazie . Jej praca utorowała drogę do wykorzystania taksolu i innych środków wiążących mikrotubule jako chemioterapeutyków. Taksol jest nadal szeroko stosowany w leczeniu raka jajnika, piersi i płuc. Ponieważ jednak brakuje taksolu, Horwitz kieruje badaniami w swoim laboratorium, aby zidentyfikować podobne terapie w produktach naturalnych .

Życie osobiste i edukacja

Susan Band Horwitz urodziła się w Cambridge w stanie Massachusetts w 1937 roku. Dzieciństwo spędziła w okolicach Bostonu i uczęszczała do publicznej szkoły średniej w Bostonie. Uczęszczała do Bryn Mawr College na studia licencjackie, które ukończyła z dyplomem z biologii w 1958 roku. Następnie Susan przeniosła się do uzyskania doktoratu z biochemii na Brandeis University . To tutaj studiowała aktywność enzymów i kinetykę enzymów pod kierunkiem Nathana O. Kaplana. Dokładniej, skupiła się na dehydrogenazach heksytolu z kilku bakterii, m.in Bacillus subtilis i Aerobacta aerogenes . Po ukończeniu studiów doktoranckich jej kolejnym przedsięwzięciem była praca na wydziale farmakologii jako stażysta podoktorancki w Szkole Medycznej Uniwersytetu Tufts pod kierunkiem Roya Kisliuka. Tutaj przyjrzała się testom bakteryjnym, aby zbadać antyfolianowe obecne w nowych związkach. Rozpoczęła nauczanie farmakologii do studentów stomatologii w Tufts. W 1965 roku Susan wraz z rodziną przeprowadziła się do Georgii, gdzie przyjęła posadę na wydziale farmakologii Emory University Medical School. W 1967 roku ponownie wyemigrowała na północ, tym razem do Nowego Jorku, gdzie podjęła pracę jako asystentka naukowa pod kierunkiem Arthura Grollmana w Albert Einstein College of Medicine. Od tamtej pory pracuje w Albert Einstein College of Medicine. W 1970 roku przeszła na etat adiunkta w Katedrze Farmakologii. W latach 2002-2003 była prezesem Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem. Jest członkiem kilku różnych organizacji, w tym National Academy of Sciences, Institute of Medicine of the National Academies, American Academy of Arts and Sciences oraz American Philosophical Society. W trakcie swojej kariery Susan została opublikowana ponad 250 razy.

Odkrycie mechanizmu taksolu

Horwitz pracowała w swoim laboratorium nad kilkoma lekami przeciwnowotworowymi, które hamowały cykl komórkowy poprzez wiązanie się z DNA . National Cancer Institute (NCI) skontaktował się z nią pewnego dnia w 1977 roku i zapytał, czy byłaby zainteresowana pracą nad lekiem o nazwie Taxol. Był to lek uzyskany z cisa Taxus brevifolia . W tamtym czasie ukazał się tylko jeden artykuł o leku z 1971 roku. Horwitz z radością przystał na propozycję i otrzymał od NCI 10 miligramów leku. Planowała zbadać lek ze swoim doktorantem, Peterem Schiffem, przez miesiąc. Po upływie miesiąca planowali zdecydować, czy projekt jest wystarczająco obiecujący, aby kontynuować. Pod koniec miesiąca mocno zainwestowali w lek ze względu na jego wyjątkową wyjątkowość. Odkryli, że cząsteczka działa poprzez interakcję z mikrotubulami. Przeprowadzili testy z cząsteczką, aby określić, która faza cyklu komórkowego została zatrzymana przez jej mechanizm działania. Okazało się, że zatrzymanie cyklu nastąpiło wyraźnie podczas mitozy. Zdając sobie z tego sprawę, szybko odkryli, że na tubulinie znajduje się miejsce wiązania cząsteczki, co doprowadziło ich do kolejnego odkrycia, że ​​mikrotubule były zamrożone, gdy cząsteczka była związana w tym miejscu. The cytoszkielet zasadniczo utknął w miejscu, co służyło do hamowania jakiejkolwiek depolimeryzacji . Następnym krokiem w procesie było zidentyfikowanie miejsca wiązania i sposobu skutecznego wiązania cząsteczki. W tym momencie Horwitz zwerbował innego kolegę, George'a Orra, do pomocy w pracy. Wykorzystali analogi fotopowinowactwa, aby zidentyfikować przypuszczalne regiony interakcji między cząsteczką a tubuliną. Uzyskanie tych analogów było żmudnym zadaniem dla zespołu; jednak po pewnym czasie zsyntetyzowano odpowiednie analogi iz powodzeniem zastosowano je w swoich badaniach w celu identyfikacji regionów interakcji między taksolem a ß-tubuliną. Badania krystalografii elektronowej przeprowadzone przez innych naukowców, w tym Evę Nogales i Kena Downinga z laboratorium Lawrence Berkeley w Kalifornii, potwierdziły ich wstępne odkrycia, a po okresie szeroko zakrojonych badań oficjalnie wyznaczono miejsce wiązania taksolu na ß-tubulinie. To rewolucyjne odkrycie zapoczątkowało poszukiwania podobnych cząsteczek. Mimo że Taxol® jest obecnie bardzo powszechnie akceptowaną metodą leczenia pacjentów z rakiem, jest bardzo hydrofobowa i nie może być rozpuszczona w soli fizjologicznej do podawania pacjentom. Zamiast tego należy go podawać pacjentom w innej substancji zwiększającej rozpuszczalność, zwanej cremophor . Nie jest to idealna substancja do wstrzykiwania do organizmu iz tego powodu nowe terapie polegające na połączeniu taksolu z różnymi częściami innych cząsteczek stają się coraz większą granicą badań.

Dalsze badania

Poszukując podobnych cząsteczek wiążących mikrotubulinę, naukowcy zbadali wiele naturalnych produktów w oceanie, w szczególności gąbki. Minęło około 15 lat, zanim znaleziono inną cząsteczkę o podobnym mechanizmie. W ostatnich latach cząsteczki, które zostały odkryte, mają inną strukturę niż taksol, jednak mechanizmy nadal pozostają podobne. Jeden w szczególności nazywa się discodermolide . Dr Horwitz i jej zespół byli zainteresowani nie tylko miejscem wiązania cząsteczki na mikrotubuli, ale także możliwą allosteryczną wpływ, jaki cząsteczka może mieć na inne części mikrotubuli. Aby przetestować te efekty, zespół zastosował wymiany wodoru z deuterem . Wyniki pokazały, że w rzeczywistości wystąpiło kilka zmian wzdłuż mikrotubuli oddzielonych od miejsca wiązania, gdy cząsteczka była związana. Odkryli, że normalne białka związane z mikrotubulami lub MAP nie były w stanie związać się z mikrotubulami w normalny sposób. Kiedy discodermolide i Taxol® były testowane razem, wyniki pokazały, że wiążą się one w tym samym miejscu na mikrotubulach, jednak wiążą się one w unikalny sposób od siebie. Otworzyło to nowe drzwi dla zespołu, który postanowił spróbować stworzyć cząsteczki hybrydowe, które łączyłyby aktywne części obu tych cząsteczek w jedną supercząsteczkę.

Nagrody i wyróżnienia

Horwitz otrzymała wiele nagród za swoją pracę na przestrzeni lat. Te nagrody i wyróżnienia obejmują:

• C. Chester Stock Award od Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Nagroda Fundacji Warrena Alperta przyznana przez Harvard Medical School
• Nagroda Bristol-Myers Squibb za wybitne osiągnięcia w badaniach nad rakiem
• Medal of Honor American Cancer Society
• Nagroda AACR za całokształt twórczości w badaniach nad rakiem
• Międzynarodowa Nagroda Gairdnera Kanady (2019)
• Nagroda Szent-Györgyi za postępy w badaniach nad rakiem (2020)