PRZYTNIJ63
| PRZYTNIJ63 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , IRF, MURF1, MURF2, RNF28, SMRZ, motyw trójdzielny zawierający 63 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ligaza ubikwitynowo-białkowa E3 TRIM63, znana również jako „MuRF1” (Muscle Ring-Finger Protein-1), jest enzymem, który u ludzi jest kodowany przez gen TRIM63 .
Ten gen koduje członka rodziny białek palca cynkowego RING, który znajduje się w mięśniach poprzecznie prążkowanych i tęczówce. Produkt tego genu jest zlokalizowany w siatkach linii Z i linii M miofibryli, gdzie N-końcowe i C-końcowe regiony tytyny odpowiednio wiążą się z sarkomerem. Badania wiązania in vitro wykazały, że białko to wiąże się również bezpośrednio z tytyną w pobliżu obszaru aktywności kinazy zawierającej tytynę. Inny członek tej rodziny białek wiąże się z mikrotubulami. Ponieważ ci członkowie rodziny mogą tworzyć heterodimery, sugeruje to, że te białka mogą służyć jako łącznik między kinazą tytynową a zależnymi od mikrotubul szlakami sygnałowymi w mięśniach.
Białko kodowane przez gen Trim63 jest również nazywane MuRF1. MuRF1 jest nazwą najczęściej używaną w literaturze i oznacza „Muscle RING Finger 1”. Strukturalnie istnieją dwa blisko spokrewnione MuRF, MuRF2 i MuRF3. Mają one również kody TRIM: MuRF2 to TRIM55; MuRF3 to TRIM54.
Interakcje
Wykazano, że Trim63/MuRF1 jest ligazą ubikwitynową E3 . Jego głównym substratem jest łańcuch ciężki miozyny (MHC lub miozyna-2 lub MYH2 ), co oznacza, że indukuje degradację MHC za pośrednictwem proteasomów , powodując ubikwitynację MHC. MuRF1 jest regulowany w górę podczas zaniku mięśni szkieletowych - a tym samym degradacji ciężkiego łańcucha miozyny, który jest głównym składnikiem sarkomeru , jest ważnym mechanizmem w rozpadzie mięśni szkieletowych w warunkach atrofii. Wykazano, że MuRF1 jest regulowany w górę podczas odnerwienia, podawania glukokortykoidów, unieruchomienia i opatrunku gipsowego (gdy gips jest nakładany na kończynę w celu unieruchomienia). Wszystkie te ustawienia powodują zanik mięśni szkieletowych.
Wykazano, że TRIM63/MuRF1 oddziałuje z Titin , GMEB1 i SUMO2 .
Regulacja podczas zaniku mięśni szkieletowych
Podczas stanów zaniku mięśni szkieletowych wzrasta poziom mRNA Trim63/MuRF1. , co prowadzi do rozpadu sarkomeru .
Stwierdzono, że jest to spowodowane regulacją ekspresji genów Trim63/MuRF1 przez rodzinę czynników transkrypcyjnych FOXO (lub Forkhead). ; patrz także białka FOX .
Foxo1 lub Foxo3 mogą regulować MuRF1. Czynniki te są zwykle utrzymywane poza jądrem przez fosforylację indukowaną przez kinazę zwaną Akt . Kiedy Akt jest inaktywowany lub mniej aktywny, Foxo1 lub Foxo3 mogą następnie transportować do jądra i indukować ekspresję MuRF1.
Znaczenie kliniczne
Ostatnio zasugerowano, że TRIM63/MuRF1 jest związany z autosomalną recesywną postacią kardiomiopatii przerostowej (HCM). W tym artykule autorzy opisują, że osoby posiadające homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne rzadkie warianty w TRIM63 / MuRF1 wykazują szczególny fenotyp HCM, charakteryzujący się koncentrycznym przerostem lewej komory (LV) (50% pacjentów) i wysokim odsetkiem dysfunkcji LV (20 %). To odkrycie sugeruje, że poziomy ciężkiego łańcucha miozyny mogą być rozregulowane w sercu przy braku MuRF1, co prowadzi do patologii.
Regulacja w górę mRNA MuRF1/Trim63 jest regularnie stosowana jako wskaźnik występowania aktywnego zaniku mięśni szkieletowych.
Dalsza lektura
- Bodine SC, Latres E, Baumhueter S, Lai VK, Nunez L, Clarke BA, Poueymirou WT, Panaro FJ, Na E, Dharmarajan K, Pan ZQ, Valenzuela DM, DeChiara TM, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ (listopad 2001 ). „Identyfikacja ligaz ubikwitynowych wymaganych do zaniku mięśni szkieletowych”. nauka . 294 (5547): 1704-1708. Bibcode : 2001Sci...294.1704B . doi : 10.1126/science.1065874 . PMID 11679633 . S2CID 37349291 .
- McElhinny AS, Kakinuma K, Sorimachi H, Labeit S, Gregorio CC (kwiecień 2002). „Swoisty dla mięśni palec RING-1 oddziałuje z tytyną w celu regulacji sarkomerycznej linii M i struktury grubych włókien i może pełnić funkcje jądrowe poprzez interakcję z białkiem wiążącym element modulujący glukokortykoidy-1” . Journal of Cell Biology . 157 (1): 125–136. doi : 10.1083/jcb.200108089 . PMC 2173255 . PMID 11927605 .
- Wistow G, Bernstein SL, Ray S, Wyatt MK, Behal A, Touchman JW, Bouffard G, Smith D, Peterson K (czerwiec 2002). „Analiza znaczników sekwencji wyrażonej tęczówki dorosłego człowieka dla projektu NEIBank: czynniki odpowiedzi na steroidy i podobieństwa z nabłonkiem barwnikowym siatkówki”. Wizja molekularna . 8 : 185-195. PMID 12107412 .
- Pizon V, Iakovenko A, Van Der Ven PF, Kelly R, Fatu C, Fürst DO, Karsenti E, Gautel M (grudzień 2002). „Przejściowe połączenie tytyny i miozyny z mikrotubulami w powstających miofibrylach kierowane przez białko palca serdecznego MURF2” . Journal of Cell Science . 115 (Pt 23): 4469-4482. doi : 10.1242/jcs.00131 . PMID 12414993 .
- Kedar V, McDonough H, Arya R, Li HH, Rockman HA, Patterson C (grudzień 2004). „Swoisty dla mięśni palec PIERŚCIENIOWY 1 jest prawdziwą ligazą ubikwityny, która rozkłada sercową troponinę I” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (52): 18135–18140. doi : 10.1073/pnas.0404341102 . PMC 539735 . PMID 15601779 .
- Witt SH, Granzier H, Witt CC, Labeit S (lipiec 2005). „MURF-1 i MURF-2 nadmiarowo celują w określony podzbiór białek miofibrylarnych: w kierunku zrozumienia ubikwitynacji mięśni zależnej od MURF”. Dziennik biologii molekularnej . 350 (4): 713–722. doi : 10.1016/j.jmb.2005.05.021 . PMID 15967462 .
- Doucet M, Russell AP, Léger B, Debigaré R, Joanisse DR, Caron MA, LeBlanc P, Maltais F (sierpień 2007). „Zanik mięśni i sygnalizacja przerostu u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc”. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 176 (3): 261–269. doi : 10.1164/rccm.200605-704OC . PMID 17478621 .