Terapia hipotermią encefalopatii noworodków

Terapia hipotermią encefalopatii noworodków
Specjalność	neonatolog (pediatra)

Łagodna hipotermia całego ciała , wywołana schładzaniem dziecka do temperatury 33-34°C przez trzy dni po urodzeniu, jest obecnie standardowym postępowaniem po umiarkowanej do ciężkiej encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej u noworodków urodzonych o czasie i prawie donoszonych. Niedawno udowodniono, że jest to jedyna interwencja medyczna, która zmniejsza uszkodzenia mózgu i zwiększa szanse przeżycia niemowlęcia oraz zmniejsza niepełnosprawność.

Encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna ma wiele przyczyn i zasadniczo definiuje się ją jako zmniejszenie dopływu krwi lub tlenu do mózgu dziecka przed, w trakcie lub nawet po urodzeniu. Jest główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności, występując u około 2–3 na 1000 urodzeń i powodując około 20% wszystkich przypadków mózgowego porażenia dziecięcego . Przegląd Cochrane z 2013 roku wykazał, że hipotermia terapeutyczna jest przydatna u noworodków z encefalopatią urodzonych w terminie.

Zastosowania medyczne

Rozszerzona obserwacja uczestników badania

Podjęto badania w celu określenia skutków hipotermii poza wczesnym dzieciństwem. Uczestnicy CoolCap , NICHD i TOBY zostali włączeni do rozszerzonych programów obserwacji. Żaden z tych programów nie ma wystarczającej mocy, aby dokonać pewnej oceny długoterminowych skutków hipotermii, jednak nawet te badania o niewystarczającej mocy dostarczają ważnych informacji na temat tego, czy terapeutyczne efekty chłodzenia utrzymują się dłużej niż przez pierwsze dwa lata po urodzeniu.

Najbardziej znaczącym opublikowanym do tej pory badaniem uzupełniającym jest ocena uczestników badania NICHD w wieku 6–7 lat. Spośród 208 uczestników badania, pierwotne dane dotyczące wyników były dostępne dla 190. Spośród 97 dzieci w grupie hipotermii i 93 dzieci w grupie kontrolnej śmierć lub wynik IQ poniżej 70 wystąpiły u 46 (47%) i 58 (62% ), odpowiednio ( P =0,06); zgon wystąpił u 27 (28%) i 41 (44%) (p=0,04); a śmierć lub ciężka niepełnosprawność wystąpiły u 38 (41%) i 53 (60%) (p=0,03). W badaniu CoolCap zebrano dane za pomocą kwestionariusza WeeFim w wieku 7–8 lat, ale zebrano informacje tylko o 62 (32 chłodzonych; 30 standardowej opiece) ze 135 dzieci, które przeżyły, u których oceniono rozwój neurologiczny w wieku 18 miesięcy. Stan niepełnosprawności po 18 miesiącach był silnie związany z ocenami WeeFIM (P <0,001), co sugeruje, że efekt terapeutyczny utrzymywał się, ale nie było znaczącego efektu leczenia (P = 0,83).

Wyniki te nie były do ​​końca rozstrzygające, ponieważ efekt w badaniu NICHD wydaje się dotyczyć raczej śmiertelności niż funkcji neurologicznych, ale dały znaczną pewność, że terapeutyczne skutki hipotermii po urodzeniu z asfiksją utrzymują się w późniejszym dzieciństwie, a wstępne wyniki badanie Toby'ego zaprezentowane na spotkaniu Hot Topics in Neonatology w Waszyngtonie w grudniu 2013 wydaje się potwierdzać utrzymującą się korzyść leczenia w zakresie funkcji neurologicznych; dane te czekają na weryfikację i formalną publikację, a jeśli zostaną potwierdzone, zapewnią ostateczne dane potrzebne do podejmowania decyzji dotyczących polityki zdrowotnej opartych na dowodach.

Obecny stan dowodów

Hipotermiczna terapia ratunkowa nerwów jest opartą na dowodach terapią kliniczną, która zwiększa o około 50% szanse na przeżycie ciężko rannego dziecka donoszonego w wieku 18 miesięcy bez wykrywalnego uszkodzenia mózgu, efekt, który wydaje się utrzymywać do późniejszego dzieciństwa.

Obecnie dane dotyczą wyłącznie noworodków urodzonych w terminie, a wszystkie badania dotyczące leczenia hipotermią na ludziach ograniczały się do tej pory do niemowląt >36. tygodnia ciąży spodziewanej 40. tygodnia. Istnieje zarówno więcej potencjalnych skutków ubocznych dla rozwijającego się wcześniaka z chorobą płuc , jak i bardziej wyraźna ochrona przed hipotermią, gdy aktywnie rozwija się większa objętość złożonego mózgu. Od połowy ciąży do późnego porodu mózg płodu przechodzi coraz bardziej złożony postępujący wzrost, najpierw śródmózgowia, a następnie rozwój kory mózgowej i „wyższych” ośrodków. Wpływ niedotlenienia płodu na rozwijający się mózg owiec zależy od wieku ciążowego, przy czym płody bliskie terminu wykazują zarówno mniejszą tolerancję na uduszenie, jak i maksymalne uszkodzenie szybko rozwijającej się kory mózgowej; podczas gdy płody przed ostatnią trzecią fazą rozwoju doświadczają bardziej rozszerzonej tolerancji na asfiksję z maksymalnym wpływem na rosnący śródmózgowie. Model asfiksji płodu owcy sugeruje również sześciogodzinne okno po asfiksji, w którym hipotermia przyniesie największe korzyści.

Ponieważ przesłanki dotyczące natychmiastowej bliskości po porodzie radykalnie się zmieniły, badacze zainteresowali się doświadczeniami rodziców i tym, jak poprawić opiekę pielęgniarską wokół rodzin dotkniętych. Z wywiadów przeprowadzonych przez różnych badaczy w różnych krajach było jasne, że rodzice chcą jasnej komunikacji z personelem OIOM-u dla noworodków, ale także pomiędzy personelem OIOM-u a personelem położnictwa. Opisali również silne pragnienie dotykania i bycia naprawdę blisko swojego dziecka, ale także aktywnego udziału w opiece nad dzieckiem

Pozostaje wiele niewiadomych. Rozpoznawanie niemowląt z marginalnymi zewnętrznymi objawami asfikacją po urodzeniu, u których nadal rozwija się umiarkowana encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna, można poprawić, znajdując bardziej wiarygodne biomarkery lub testy fizjologiczne dokładnie przewidujące ryzyko postępującego uszkodzenia. Testy te mogą również zapobiec nieuzasadnionemu, kosztownemu leczeniu wielu niemowląt. Długoterminowa obserwacja nie wykazała jeszcze trwałych korzyści, ale dostępne dane wraz z badaniem obrazowym zagnieżdżonym w TOBY również wykazały, że zmniejszone uszkodzenia tkanki mózgowej u schłodzonych niemowląt są zachęcające.

Prostota, która wieki temu przyciągała empirystów do chłodzenia, teraz sprawia, że ​​hipotermiczne ratowanie nerwów z dokładnym doborem pacjentów jest potencjalnie zmieniającą terapią w środowiskach o niskich zasobach, w których asfiksja porodowa pozostaje główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności. Jak na ironię, przywraca to problem chłodzenia niemowląt w środowisku, w którym nowoczesna resuscytacja i intensywna opieka nie są dostępne.

Mechanizmy działania

Wiele z tego, co wiadomo na temat mechanizmów neuroprotekcji hipotermicznej, pochodzi z badań na modelach dojrzałych i dorosłych. To, co następuje, wykorzystuje niektóre z tych danych, próbując skupić się na niedojrzałym mózgu.

Niedotlenienie-niedokrwienie

Niedotlenienie mózgu – niedokrwienie powoduje zmniejszenie metabolizmu oksydacyjnego mózgu , kwasicę mleczanową mózgu i zaburzenia transportu jonów w błonie komórkowej; jeśli jest przedłużony, następuje nekrotyczna śmierć komórek . Chociaż po skutecznej resuscytacji następuje szybkie przywrócenie metabolizmu energii w mózgu, po kilku godzinach następuje wtórny spadek wysokoenergetycznych fosforanów w mózgu, któremu towarzyszy wzrost wewnątrzkomórkowego pH a charakterystycznym zaburzeniem biochemicznym mózgu na tym etapie jest zasadowica mleczanowa. U noworodków nasilenie tego wtórnego upośledzenia metabolizmu mózgowego wiąże się z nieprawidłowym późniejszym wynikiem neurorozwojowym i zmniejszonym wzrostem głowy.

Do tego wtórnego pogorszenia stanu przyczynia się kilka niekorzystnych zdarzeń biologicznych, w tym: uwalnianie aminokwasów pobudzających, które aktywują receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionianu (AMPA) na neuronach ( 30,37) i prekursorów oligodendrogleju, akumulacja pobudzających neuroprzekaźników, wytwarzanie reaktywnych rodników tlenowych, wewnątrzkomórkowe gromadzenie wapnia i dysfunkcja mitochondriów. Podczas gdy nekrotyczna śmierć komórek jest widoczna w natychmiastowej i ostrej fazie ciężkich urazów mózgu, dominującym trybem śmierci podczas opóźnionej fazy uszkodzenia wydaje się być apoptoza. Mechanizmy neuroprotekcyjne muszą współdziałać z tymi mechanizmami, aby mieć korzystny efekt.

Uszkodzenie mózgu noworodka w wyniku niedotlenienia i niedokrwienia różni się od uszkodzenia mózgu dorosłego na kilka sposobów: toksyczność receptora NMDA jest znacznie wyższa w niedojrzałym mózgu. Mechanizmy apoptozy, w tym aktywacja kaspaz, translokacja apoptozę i uwalnianie cytochromu c, są znacznie silniejsze u niedojrzałych osobników niż u dorosłych. Aktywacja zapalna jest inna, z mniejszym udziałem polimorfojądrowych i bardziej znaczącą rolą IL-18 , podczas gdy IL-1 , która jest krytyczna w dorosłym mózgu, jest mniej ważna. The przeciwutleniający jest słabo rozwinięty ze zmniejszoną zdolnością do inaktywacji nadtlenku wodoru .

Działania hipotermii

Łagodna hipotermia pomaga zapobiegać zaburzeniom metabolizmu mózgowego zarówno w trakcie, jak i po urazie mózgu. Hipotermia zmniejsza tempo metabolizmu glukozy i tlenu w mózgu i zmniejsza utratę wysokoenergetycznych fosforanów podczas niedotlenienia-niedokrwienia i wtórnej niewydolności energetycznej mózgu oraz zmniejsza opóźnioną zasadowicę mleczanową mózgu. Zapobiega się również jednoczesnemu wzrostowi obrzęku cytotoksycznego i utracie aktywności kory mózgowej, która towarzyszy wtórnemu zanikowi energii.

Wydaje się, że hipotermia ma wiele skutków na poziomie komórkowym po urazie mózgu. Hipotermia zmniejsza obrzęk naczyniopochodny, krwotok i naciek neutrofili po urazie. Uwalnianie pobudzających neuroprzekaźników jest zmniejszone, co ogranicza wewnątrzkomórkową akumulację wapnia. Produkcja wolnych rodników jest zmniejszona, co chroni komórki i organelle komórkowe przed uszkodzeniami oksydacyjnymi podczas reperfuzji. Ponadto łagodna hipotermia może zmniejszać aktywację kaskad cytokin i krzepnięcia poprzez zwiększoną aktywację supresorowych szlaków sygnałowych oraz hamowanie uwalniania czynnika aktywującego płytki krwi.

Wiele efektów wywołanych łagodną hipotermią może przyczynić się do zmniejszenia liczby komórek przechodzących apoptozę. Badania eksperymentalne i kliniczne wskazują, że liczba neuronów apoptotycznych jest zmniejszona, aktywność kaspazy jest zmniejszona, a translokacja cytochromu c jest zmniejszona przez łagodną hipotermię i może wystąpić wzrost ekspresji antyapoptotycznego białka BCl-2.

Historia

Wielu lekarzy na przestrzeni wieków próbowało reanimować dzieci po urodzeniu, zmieniając temperaturę ich ciała, zasadniczo mając na celu ożywienie niemowlęcia poprzez wywołanie początku oddychania. Niewiele uwagi poświęcono ochronie mózgu, ponieważ niedotlenienie mózgu podczas porodu nie było związane z późniejszymi problemami neurologicznymi aż do Williama Johna Little'a w 1861 r., A nawet wtedy było to kontrowersyjne; Na przykład Zygmunt Freud słynnie się z tym nie zgadzał, a kiedy w latach pięćdziesiątych XX wieku rozpoczęto badania naukowe nad hipotermią terapeutyczną u noworodków, badacze tacy jak Bjorn Westin nadal donosili o swojej pracy w kategoriach reanimacji, a nie neuroprotekcji. Badacze, tacy jak James Miller i Clement Smith, przeprowadzili obserwacje kliniczne i staranne eksperymenty fizjologiczne, ale chociaż niektóre dzieci były sumiennie obserwowane, nie interesowały ich głównie długoterminowe wyniki neurologiczne.

Jednak w latach sześćdziesiątych lekarze uważali hipotermię po porodzie za coś, czego należy unikać. Problem niemowląt, które nie oddychały po urodzeniu, został rozwiązany dzięki wynalezieniu wentylacji mechanicznej , więc jakiekolwiek korzyści, jakie chłodzenie mogło przynieść reanimacji, nie były już potrzebne, a wpływowe badanie wykazało, że utrzymywanie ciepła małych i wcześniaków zwiększa przeżywalność. Wyniki te, wraz z danymi obserwacyjnymi i eksperymentalnymi, sprawiły, że przez dziesięciolecia artykułem wiary medycznej było to, że dzieci nie powinny się wyziębiać.

W rezultacie przez następne dwie dekady badania hipotermii noworodków w Europie i USA były sporadyczne i często kończyły się niepowodzeniem. Zainteresowanie chłodzeniem w celu ochrony mózgu zaczęło się pojawiać, ale współczesna neuronauka dostarczył kilku użytecznych koncepcji, które pomogłyby w tych badaniach, i poczyniono niewielkie postępy. Chociaż w Związku Radzieckim za żelazną kurtyną chłodzenie było stosowane empirycznie po uduszeniu porodowym, bariera językowa, polityka zimnej wojny i brak przeprowadzenia przez Rosjan randomizowanych kontrolowanych badań przyczyniły się do niemal całkowitej ignorancji tej pracy na Zachodzie. Rzeczywiście, grupa rosyjskich neonatologów, którzy opisali ratowanie nerwów w hipotermii podczas wizyty na oddziale noworodkowym w Bristolu w Wielkiej Brytanii, spotkała się z niewielkim zainteresowaniem.

Ratunek dla neuronów

Pod koniec lat 80. rozwój nowego zestawu koncepcji i problemów doprowadził do ponownego zbadania. Rosnąca liczba dowodów na to, że ochrona mózgu przed skutkami niedotlenienia podczas porodu może być możliwa, wpłynęła na nowe pokolenie badaczy zajmujących się neonatologią. Badacze ci byli świadomi, że chłodzenie zapewnia silną neuroprotekcję niedokrwienną podczas operacji kardiochirurgicznych, ale rozwinęła się nowa koncepcja ratowania nerwów w hipotermii po urazie . Ta zmiana w myśleniu była możliwa dzięki co najmniej trzem głównym nowym koncepcjom, które rozwijały się w tym samym czasie: opóźniona śmierć komórek po niedokrwieniu; ekscytotoksyczność ; i apoptozy .

Opóźniona śmierć komórki

Pierwszą zmianą paradygmatu, która dotknęła zwłaszcza badaczy zajmujących się noworodkami, była koncepcja, że ​​jeśli dziecko jest resuscytowane po niedotlenieniu-niedokrwieniu mózgu, musi upłynąć pewien czas, zanim komórki mózgowe zaczną obumierać. Osmund Reynolds z University College London wykorzystał nowo opracowaną technikę spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS), aby wykazać, że metabolizm mózgu niemowlęcia jest prawidłowy w ciągu kilku godzin po urodzeniu z uduszeniem i pogarsza się dopiero po wyraźnym opóźnieniu. Robert Vannucci potwierdził efekt żmudną biochemią, aw badaniach neuropatologicznych odnotowano również opóźnione uszkodzenie.

Opóźnione uszkodzenie mózgu (nazywane przez Reynoldsa „wtórną awarią energii”) było nowym, krytycznym pomysłem. Jeśli komórki mózgowe pozostały przez jakiś czas normalne i udało się odkryć mechanizm opóźnionej śmierci, otworzyło to możliwość interwencji terapeutycznej w sytuacji, która wcześniej wydawała się niemożliwa.

Ekscytotoksyczność

Nowa i zmieniająca koncepcja ekscytotoksyczności rozwinęła się na podstawie przełomowych eksperymentów Johna Olneya i Briana Meldrum. Wykazali, że przynajmniej część śmierci komórek nerwowych spowodowana niedotlenieniem-niedokrwieniem jest spowodowana nadmierną produkcją pobudzającego neuroprzekaźnika glutaminianu oraz że farmakologiczna blokada receptora N-metylo-D-asparaginianu może zapewnić dobrą ochronę przed uszkodzeniami spowodowanymi niedotlenieniem. Olney i Meldrum zmienili paradygmat, pozwalając naukowcom myśleć o uszkodzeniach spowodowanych niedotlenieniem i niedokrwieniem jako o chorobie, którą można leczyć.

apoptoza

Jednak wciąż pozostawało tajemnicą, w jaki sposób i dlaczego komórki wywołane niedotlenieniem-niedokrwieniem umierają godziny lub dni później, zwłaszcza gdy stało się jasne, że poziom glutaminianu nie był szczególnie wysoki podczas wtórnego braku energii. Następny krytyczny pomysł pojawił się wraz z odkryciem zaprogramowanej śmierci komórki , nowatorska forma samobójstwa komórki. Horvitz, Raff i Evan, pierwotnie obserwowani jako patologiczny wygląd i nazywani apoptozą („odpadanie”, jak liście) w latach 70. XX wieku, dostarczyli zrozumienia molekularnego i wykazali, że apoptoza może być wyzwalana przez urazy komórkowe. Radykalny pomysł, że niedotlenienie-niedokrwienie wywołało program samobójstwa komórek, który mógłby wyjaśnić kłopotliwe zjawisko opóźnionej śmierci komórek, został wkrótce poparty danymi eksperymentalnymi i ludzkimi, a wielu badaczy uważa, że ​​pomaga to wyjaśnić, dlaczego ratowanie neuronów działa u noworodków. Jednak obraz jest złożony: zarówno apoptoza, jak i martwica występują w różnych proporcjach; i wydaje się, że po zniewadze następuje przedłużająca się neurodegeneracja. Badania nad tym problemem trwają.

Ratunek neurologiczny noworodka

Pomysły te przepłynęły przez społeczność badaczy okołoporodowych, tworząc nowe przekonanie, że powinno być możliwe ratowanie nerwów po urodzeniu z asfiksją. Wśród pierwszych, którzy podjęli próbę ratowania neuronów noworodków u zwierząt, byli Ingmar Kjellmer i Henrik Hagberg w Göteborgu oraz Michael Johnston w Baltimore. Potencjał zaczął przyciągać innych badaczy noworodków z różnych dziedzin, aby rozpocząć badania nad neuroprotekcją, w tym tych, którzy przybyli, aby utworzyć nieformalną grupę badawczą hipotermii noworodków:

Peter Gluckman i Tania Gunn byli endokrynologami z University of Auckland w Nowej Zelandii i interesowali się wpływem chłodzenia na czynność tarczycy ; po raz pierwszy schłodzili płód owcy do badań endokrynologicznych w 1983 roku. Denis Azzopardi, John Wyatt i David Edwards, wówczas młodzi naukowcy pracujący dla Reynoldsa, używali wyrafinowanego podejścia Reynoldsa do MRS, aby odtworzyć wtórną awarię energii u nowonarodzonych prosiąt i niedojrzałych szczurów ; w laboratorium Gluckmana Alistair Gunn i Chris Williams opracowali prostą i elegancką metodę biofizyczną wykorzystującą impedancję mózgową, aby zrobić zasadniczo to samo u płodów owiec. Marianne Thoresen, która pracowała nad perfuzją mózgową, do myślenia o neuroprotekcji skłoniły historie dzieci, które wpadły pod norweski lód i długo tonęły w lodowatej wodzie, ale wyszły z nich z zachowanymi funkcjami mózgu.

Istniało wiele potencjalnych terapii, wokół których można by osiągnąć ratunek dla neuronów, a większość z tych pracowników nie przechodziła od razu do hipotermii. Magnez był atrakcyjnym, prostym antagonistą receptora ekscytoksyny , który chronił komórki w hodowli: grupa Reynoldsa testowała go na swoim modelu prosiąt bez powodzenia. Gluckman i Gunn rozpoczęli od bezskutecznego przyjrzenia się flunaryzynie , inhibitorowi wnikania wapnia. Edwards wybrał syntazy tlenku azotu, co również zakończyło się niepowodzeniem. Gluckman odniósł sukces dzięki swoim innowacyjnym badaniom nad IGF-1 , ale nie mógł od razu przełożyć tego na praktykę kliniczną.