Utrata heterozygotyczności

Przykład utraty heterozygotyczności w czasie w populacji z wąskim gardłem . Różne allele pomalowane na różne kolory. Diploidalna populacja 10 osobników, która wielokrotnie ograniczała się do trzech osobników, doprowadziła do tego, że wszystkie osobniki były homozygotyczne .

Utrata heterozygotyczności ( LOH ) to rodzaj nieprawidłowości genetycznych w organizmach diploidalnych , w których jedna kopia całego genu i otaczającego go regionu chromosomalnego zostaje utracona. Ponieważ komórki diploidalne mają dwie kopie swoich genów, po jednej od każdego z rodziców, pojedyncza kopia utraconego genu nadal pozostaje, gdy to się dzieje, ale wszelka heterozygotyczność (niewielkie różnice między wersjami genu odziedziczonego od każdego z rodziców) nie jest już obecna.

w raku

Utrata heterozygotyczności jest częstym zjawiskiem w rozwoju raka . Pierwotnie wymagany jest stan heterozygotyczny i wskazuje na brak funkcjonalnej genu supresorowego guza w regionie będącym przedmiotem zainteresowania. Jednak wiele osób pozostaje zdrowych po takiej stracie, ponieważ na drugim chromosomie z pary chromosomów pozostaje jeszcze jeden funkcjonalny gen . Pozostała kopia genu supresorowego guza może zostać inaktywowana przez mutację punktową lub za pośrednictwem innych mechanizmów, co prowadzi do utraty zdarzenia heterozygotyczności i nie pozostawia genu supresorowego guza do ochrony organizmu. Utrata heterozygotyczności nie oznacza stanu homozygoty (co wymagałoby obecności dwóch identycznych alleli w komórce).

Hipoteza dwóch trafień Knudsona dotycząca powstawania nowotworów

Pierwsze trafienie: Pierwsze trafienie jest klasycznie uważane za mutację punktową, ale generalnie powstaje w wyniku zdarzeń epigenetycznych, które inaktywują jedną kopię genu supresorowego guza (TSG), takiego jak Rb1. W dziedzicznych zespołach nowotworowych osoby rodzą się z pierwszym trafieniem. W tym momencie u osobnika nie rozwija się rak, ponieważ pozostały allel TSG w innym locus nadal funkcjonuje normalnie.
Drugie trafienie: podczas gdy powszechnie przyjmuje się, że drugie trafienie jest delecją , która powoduje utratę pozostałego funkcjonującego allelu TSG, pierwotnie opublikowanym mechanizmem RB1 LOH była rekombinacja mitotyczna / konwersja genów / LOH neutralna dla kopii, a nie delecja. Istnieje krytyczna różnica między delecją a CN-LOH, ponieważ ten ostatni mechanizm nie może zostać wykryty przez zliczanie liczby kopii genów oparte na porównawczej hybrydyzacji genomowej (CGH) i wymaga genotypowania allelicznego. Tak czy inaczej, LOH pozostawia tylko niedziałające allele TSG, a u osoby może rozwinąć się rak.

LOH neutralny dla kopii

W ten sposób nazywany jest LOH neutralny pod względem kopii, ponieważ u osoby dotkniętej chorobą nie następuje żadna zmiana netto w liczbie kopii. Możliwe przyczyny LOH neutralnej pod względem kopii obejmują nabytą disomię jednorodzicielską (UPD) i konwersję genów. W UPD osoba otrzymuje dwie kopie chromosomu lub część chromosomu od jednego z rodziców i żadnych kopii od drugiego rodzica z powodu błędów w mejozie I lub mejozie II. Ta nabyta homozygotyczność może prowadzić do rozwoju raka, jeśli osoba odziedziczy niefunkcjonalny allel genu supresorowego guza.

W komórkach nowotworowych LOH neutralny pod względem kopii może być biologicznie równoważny drugiemu trafieniu w hipotezie Knudsona. Nabyta UPD jest dość powszechna zarówno w guzach hematologicznych, jak i guzach litych i według doniesień stanowi od 20 do 80% LOH obserwowanych w nowotworach ludzkich. Określenie wirtualnych kariotypów przy użyciu macierzy opartych na SNP może zapewnić liczbę kopii w całym genomie i status LOH, w tym wykrywanie LOH neutralnego pod względem kopii. LOH neutralny pod względem kopiowania nie może zostać wykryty za pomocą arrayCGH, FISH ani konwencjonalnej cytogenetyki. Macierze oparte na SNP są preferowane do wirtualnego kariotypowania nowotworów i mogą być wykonywane na tkankach świeżych lub zatopionych w parafinie.

LOH/jednorodzicielska disomia neutralna pod względem kopiowania

Macierz SNP Wirtualny kariotyp raka jelita grubego (widok całego genomu) wykazujący delecje, wzmocnienia, amplifikacje i nabyte UPD (LOH neutralne dla kopii).

Siatkówczak

Klasycznym przykładem takiej utraty genów ochronnych jest dziedziczny siatkówczak , w którym udział jednego z rodziców w supresorze nowotworu Rb1 jest wadliwy. Chociaż większość komórek będzie miała funkcjonalną drugą kopię, przypadkowa utrata zdarzeń heterozygotycznych w poszczególnych komórkach prawie zawsze prowadzi do rozwoju tego raka siatkówki u małego dziecka.

Rak piersi i BRCA1/2

Geny BRCA1 i BRCA2 wykazują utratę heterozygotyczności w próbkach guzów od pacjentów z mutacjami germinalnymi. BRCA1/2 to geny, które wytwarzają białka regulujące szlak naprawy DNA poprzez wiązanie się z Rad51 .

Wykrycie

Utratę heterozygotyczności można zidentyfikować w nowotworach, odnotowując obecność heterozygotyczności w locus genetycznym w DNA linii zarodkowej organizmu oraz brak heterozygotyczności w tym locus w komórkach nowotworowych. Odbywa się to często za pomocą polimorficznych , takich jak mikrosatelity lub polimorfizmy pojedynczych nukleotydów , dla których oboje rodzice wnieśli różne allele . Status LOH całego genomu świeżych lub zatopionych w parafinie próbek tkanek można ocenić za pomocą wirtualnego kariotypowania za pomocą macierzy SNP.

W organizmach bezpłciowych

Zaproponowano, że LOH może ograniczać długowieczność organizmów bezpłciowych. Mniejszy allel w heterozygotycznych obszarach genomu prawdopodobnie będzie miał łagodne konsekwencje przystosowania w porównaniu z mutacjami de-novo, ponieważ selekcja miała czas na usunięcie szkodliwych alleli. Kiedy alleliczna konwersja genów usuwa główny allel w tych miejscach, organizmy prawdopodobnie doświadczą łagodnego spadku sprawności. Ponieważ LOH jest znacznie bardziej powszechny niż mutacja de-novo, a konsekwencje przystosowania są bliższe neutralności, proces ten powinien napędzać zapadkę Mullera szybciej niż mutacje de-novo. Chociaż proces ten był mało badany eksperymentalnie, wiadomo, że główną sygnaturą aseksualności w genomach metazoan wydaje się być LOH całego genomu, rodzaj anty- efekt Meselsona .

Zobacz też

Linki zewnętrzne