Walidacja (produkcja leków)

Walidacja to proces tworzenia dokumentacji dowodowej wykazującej, że procedura, proces lub działanie przeprowadzone w ramach testowania, a następnie produkcji, utrzymuje pożądany poziom zgodności na wszystkich etapach. W przemyśle farmaceutycznym bardzo ważne jest, aby oprócz końcowego testowania i zgodności produktów mieć pewność, że proces będzie konsekwentnie dawał oczekiwane rezultaty. Pożądane wyniki są ustalane w kategoriach specyfikacji wyniku procesu. Kwalifikacja systemów i urządzeń jest zatem częścią procesu walidacji. Walidacja jest wymogiem agencji regulujących żywność, leki i farmaceutyki, takich jak US FDA i ich dobrej praktyki produkcyjnej . Ponieważ walidacji wymaga wiele różnych procedur, procesów i działań, dziedzina walidacji jest podzielona na kilka podsekcji, w tym następujące:

Podobnie działalność systemów kwalifikujących i urządzeń jest podzielona na kilka podsekcji, w tym następujące:

  • Kwalifikacja projektowa (DQ)
  • Kwalifikacja komponentów (CQ)
  • Kwalifikacja instalacyjna (IQ)
  • Kwalifikacja operacyjna (OQ)
  • Kwalifikacja wydajności (PQ)

Historia

Koncepcja walidacji została po raz pierwszy zaproponowana przez dwóch urzędników Food and Drug Administration (FDA), Ted Byers i Bud Loftus, w 1979 roku w USA, w celu poprawy jakości farmaceutyków. Zaproponowano go w bezpośredniej odpowiedzi na kilka problemów związanych ze sterylnością pozajelitowego o dużej objętości . Pierwsze działania walidacyjne koncentrowały się na procesach związanych z wytwarzaniem tych produktów, ale szybko rozprzestrzeniły się na powiązane procesy, w tym kontrolę środowiska, napełnianie mediami, sanityzację sprzętu i produkcję wody oczyszczonej.

Koncepcja walidacji została po raz pierwszy opracowana dla urządzeń i procesów i wywodzi się z praktyk inżynierskich stosowanych przy dostarczaniu dużych elementów wyposażenia, które byłyby produkowane, testowane, dostarczane i odbierane zgodnie z umową. Stosowanie walidacji rozprzestrzeniło się na inne obszary przemysłu po kilka problemów na dużą skalę uwydatniło potencjalne ryzyko w projektowaniu produktów. Najbardziej godnym uwagi jest Therac-25 incydent. Tutaj oprogramowanie dla dużego urządzenia do radioterapii zostało źle zaprojektowane i przetestowane. Podczas użytkowania kilka powiązanych ze sobą problemów doprowadziło do tego, że kilka urządzeń dawało dawki promieniowania kilka tysięcy razy większe niż zamierzono, co spowodowało śmierć trzech pacjentów i trwałe obrażenia kilku innych.

W 2005 roku pewna osoba napisała normę, według której można było zweryfikować proces transportu produktów w łańcuchu chłodniczym . [ potrzebne źródło ] Norma ta została napisana dla firmy produkującej produkty biologiczne, a następnie została wpisana do raportu technicznego PDA nr 39, ustanawiając w ten sposób branżowy standard walidacji łańcucha chłodniczego. Miało to kluczowe znaczenie dla przemysłu ze względu na wrażliwość substancji leczniczych, leków biologicznych i szczepionek na różne warunki temperaturowe. FDA była również bardzo skupiona na tym końcowym obszarze dystrybucji i możliwości wpływu ekstremalnej temperatury na jakość substancji leczniczych. 4.6. Dokładność: Dokładność procedury analitycznej to bliskość wyników badań uzyskanych za pomocą tej procedury do wartości prawdziwej. Dokładność procedury analitycznej ustala się w całym jej zakresie. 4.7. Precyzja: Precyzja procedury analitycznej wyraża bliskość zgodności między serią pomiarów uzyskanych z wielokrotnego pobierania próbek tej samej jednorodnej próbki w określonych warunkach. 4.8. Precyzja metody (Powtarzalność): Precyzja metody uzyskana przy różnych preparatach testowych jednorodnej próbki w krótkich odstępach czasu w tych samych warunkach doświadczalnych. 4.9. Precyzja pośrednia (Ruggedness): Precyzja pośrednia (Ruggedness) wyraża różnice wewnątrz laboratoriów, tj. różne dni, różni analitycy, różne wyposażenie itp. 4.10. Zakres: zakres procedury analitycznej to przedział między górnym i dolnym stężeniem analitu w próbce, dla którego wykazano, że procedura analityczna ma odpowiedni poziom precyzji, dokładności i liniowości

Przyczyny walidacji

FDA lub jakakolwiek inna agencja regulacyjna ds. żywności i leków na całym świecie nie tylko prosi o produkt zgodny ze specyfikacją, ale także wymaga procesu, procedur, pośrednich etapów kontroli i testów przyjętych podczas produkcji w taki sposób, aby po ich przyjęciu były dawać konsekwentnie podobne, powtarzalne, pożądane wyniki, które spełniają standardy jakości wytwarzanego produktu i są zgodne z aspektami regulacyjnymi i bezpieczeństwa. Takie procedury są opracowywane w procesie walidacji. Ma to na celu utrzymanie i zapewnienie wyższego stopnia jakości produktów spożywczych i farmaceutycznych. „Walidacja procesu jest zdefiniowana jako gromadzenie i ocena danych, od etapu projektowania procesu do produkcji komercyjnej, która ustanawia dowody naukowe na to, że proces jest w stanie konsekwentnie dostarczać produkt wysokiej jakości. Walidacja procesu obejmuje szereg działań zachodzących w całym cyklu życia produkt i proces”. . Właściwie zaprojektowany system da wysoki stopień pewności, że każdy krok, proces i zmiana zostały odpowiednio ocenione przed ich wdrożeniem. Badanie próbki produktu końcowego nie jest wystarczającym dowodem na to, że każdy produkt w partii spełnia wymaganą specyfikację.

Główny plan walidacji

Główny plan walidacji jest dokumentem opisującym, w jaki sposób i kiedy program walidacji będzie realizowany w placówce. Chociaż nie jest to obowiązkowe, jest to dokument, który określa zasady kwalifikacji obiektu, określa obszary i systemy do walidacji oraz zapewnia pisemny program osiągnięcia i utrzymania kwalifikowanego obiektu wraz ze zwalidowanymi procesami. Stanowi podstawę programu walidacji i powinien obejmować walidację procesu, kwalifikację i walidację obiektu i narzędzia, kwalifikację sprzętu, czyszczenie i walidację komputera. Przepisy określają również oczekiwanie, że różne części procesu produkcyjnego są dobrze zdefiniowane i kontrolowane, tak aby wyniki tej produkcji nie ulegały istotnym zmianom w czasie.

Proces walidacji

Rysunek 1: Tradycyjny proces kwalifikacji (zaadaptowany z typowego modelu V )

Zakres walidacji, granice i obowiązki dla każdego procesu lub grup podobnych procesów lub podobnych urządzeń muszą być udokumentowane i zatwierdzone w planie walidacji. Te dokumenty, terminy i odniesienia dla autorów protokołów służą do ustalania zakresu ich protokołów. Musi opierać się na ocenie ryzyka walidacji (VRA), aby zapewnić, że zakres autoryzowanej walidacji jest odpowiedni dla złożoności i znaczenia sprzętu lub procesu podlegającego walidacji. W ramach odniesień podanych w PZ autorzy protokołu muszą zapewnić, że wszystkie aspekty procesu lub wyposażenia w ramach kwalifikacji; które mogą mieć wpływ na skuteczność, jakość i/lub dokumentację produktu, są odpowiednio kwalifikowane. Kwalifikacja obejmuje następujące kroki:

  • Kwalifikacja projektu (DQ) — pokazuje, że proponowany projekt (lub istniejący projekt gotowego produktu) spełni wszystkie wymagania określone i wyszczególnione w specyfikacji wymagań użytkownika (URS). Zadowalające wykonanie DQ jest obowiązkowym wymogiem przed zatwierdzeniem budowy (lub zamówienia) nowego projektu.
  • Kwalifikacja instalacyjna (IQ) — pokazuje, że proces lub sprzęt spełnia wszystkie specyfikacje, jest prawidłowo zainstalowany, a wszystkie wymagane komponenty i dokumentacja potrzebne do dalszego działania są zainstalowane i znajdują się na swoim miejscu.
  • Kwalifikacja operacyjna (OQ) – pokazuje, że wszystkie aspekty procesu lub sprzętu działają prawidłowo.
  • Kwalifikacja wydajności (PQ) – pokazuje, że proces lub sprzęt działa zgodnie z przeznaczeniem w spójny sposób w czasie.
  • Kwalifikacja komponentów (CQ) – to stosunkowo nowy termin opracowany w 2005 roku. Termin ten odnosi się do wytwarzania komponentów pomocniczych w celu zapewnienia, że ​​są one wytwarzane zgodnie z właściwymi kryteriami projektowymi. Może to obejmować elementy opakowania, takie jak składane kartony, skrzynie transportowe, etykiety, a nawet materiały zmiennofazowe. Wszystkie te komponenty muszą przejść jakiś rodzaj wyrywkowej kontroli, aby upewnić się, że proces producenta będącego stroną trzecią konsekwentnie wytwarza komponenty, które są używane w świecie GMP u producenta leków lub produktów biologicznych.

Istnieją przypadki, w których bardziej celowe i efektywne jest przeniesienie niektórych testów lub inspekcji z IQ do OQ lub z OQ do PQ. Jest to dozwolone w przepisach, pod warunkiem udokumentowania jasnego i zatwierdzonego uzasadnienia w Planie walidacji (VP).

Rysunek 2: Proces walidacji OPQ (na podstawie typowego modelu V )

To połączone testowanie faz OQ i PQ jest usankcjonowane przez Dyrekcję Generalną Komisji Europejskiej ds. Przedsiębiorstw w ramach „Załącznika 15 do przewodnika UE po dobrych praktykach wytwarzania” (2001, s. 6), który stwierdza, że:

„ Chociaż PQ jest opisywane jako oddzielna czynność, w niektórych przypadkach właściwe może być wykonanie go w połączeniu z OQ ” .

Walidacja systemu komputerowego

Wymóg ten w naturalny sposób rozszerzył się na systemy komputerowe wykorzystywane zarówno w opracowywaniu i produkcji, jak i jako część produktów farmaceutycznych , urządzeń medycznych , żywności, placówek służby krwi, banków tkanek i badań klinicznych. W 1983 roku FDA opublikowała przewodnik dotyczący kontroli systemów komputerowych w przetwarzaniu farmaceutycznym, znany również jako „bluebook”. Ostatnio zarówno amerykańska FDA, jak i brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej dodały sekcje do regulaminu dotyczące korzystania z systemów komputerowych. W Wielkiej Brytanii walidacja komputerowa jest opisana w załączniku 11 do unijnych przepisów GMP (EMEA 2011). FDA wprowadziła 21 CFR Part 11 w sprawie zasad korzystania z zapisów elektronicznych, podpisów elektronicznych (FDA 1997). Rozporządzenie FDA jest zharmonizowane z normą ISO 8402:1994, która traktuje „ weryfikację ” i „ walidację „ jako oddzielne i odrębne terminy. Z drugiej strony, wiele artykułów i podręczników poświęconych inżynierii oprogramowania używa terminów „weryfikacja” i „walidacja” zamiennie lub w niektórych przypadkach odnosi się do oprogramowania „weryfikacja, walidacja i testowanie (VV& T ) ” jako jeśli jest to pojedyncza koncepcja, bez rozróżnienia między trzema terminami. Ogólne zasady walidacji oprogramowania (FDA 2002) definiują weryfikację jako „Weryfikacja oprogramowania dostarcza obiektywnych dowodów na to, że wyniki projektu w określonej fazie cyklu życia oprogramowania spełniają wszystkie określone wymagania dla tej fazy”. Definiuje również walidację jako „Potwierdzenie poprzez zbadanie i dostarczenie obiektywnych dowodów, że specyfikacje oprogramowania są zgodne z potrzebami użytkownika i zamierzonymi zastosowaniami oraz że określone wymagania zaimplementowane za pomocą oprogramowania mogą być konsekwentnie spełnione” . Wytyczne dotyczące walidacji oprogramowania stanowią: „Proces tworzenia oprogramowania powinien być wystarczająco dobrze zaplanowany, kontrolowany i udokumentowany, aby wykrywać i korygować nieoczekiwane wyniki zmian w oprogramowaniu”. Załącznik 11 stwierdza: „Dokumentacja i raporty dotyczące walidacji powinny obejmować odpowiednie etapy cyklu życia ”.

Weichel (2004) niedawno odkrył, że ponad dwadzieścia listów ostrzegawczych wysłanych przez FDA do firm farmaceutycznych w szczególności wskazywało na problemy z walidacją systemów komputerowych w latach 1997-2001.

Prawdopodobnie najbardziej znanym dostępnym przewodnikiem branżowym jest GAMP Guide, obecnie piąte wydanie, znane jako GAMP5, opublikowane przez ISPE (2008). Niniejsze wytyczne zawierają praktyczne porady dotyczące spełniania wymogów regulacyjnych.

Zakres walidacji komputera

Powyższa definicja walidacji omawia tworzenie dowodów na to, że system będzie spełniał swoją specyfikację. Ta definicja nie odnosi się do aplikacji komputerowej lub systemu komputerowego, ale do procesu. Główne konsekwencje tego są takie, że walidacja powinna obejmować wszystkie aspekty procesu, w tym aplikację, wszelki sprzęt używany przez aplikację, wszelkie interfejsy z innymi systemami, użytkowników, szkolenie i dokumentację, a także zarządzanie systemem i samą walidację po uruchomieniu systemu. Wytyczne PIC/S (PIC/S 2004) definiują to jako „system związany z komputerem”. Wiele wysiłku wkłada się w branżę w działania związane z walidacją, a kilka czasopism jest poświęconych zarówno procesowi i metodologii związanej z walidacją, jak i nauce za nią stojącej.

Podejście oparte na ryzyku do walidacji komputera

W ostatnich latach w branży przyjęto podejście oparte na ryzyku, w którym testowanie systemów komputerowych (nacisk na znajdowanie problemów) jest szeroko zakrojone i udokumentowane, ale nie ma mocnych dowodów (tj. setki zrzutów ekranu nie są gromadzone podczas testowania ). Załącznik 11 stanowi: „Zarządzanie ryzykiem powinno być stosowane przez cały cykl życia systemu komputerowego, z uwzględnieniem bezpieczeństwa pacjentów, integralności danych i jakości produktu. W ramach systemu zarządzania ryzykiem decyzje dotyczące zakresu walidacji i kontroli integralności danych powinny opierać się na uzasadnioną i udokumentowaną ocenę ryzyka systemu teleinformatycznego.”

Późniejsza walidacja lub weryfikacja systemów komputerowych jest ukierunkowana wyłącznie na wymagania systemów komputerowych „krytyczne GxP ”. Gromadzone są dowody (np. zrzuty ekranowe) w celu udokumentowania walidacji. W ten sposób zapewnia się, że systemy są dokładnie testowane, a walidacja i dokumentacja „krytycznych aspektów GxP” jest przeprowadzana w sposób oparty na ryzyku, optymalizujący wysiłek i zapewniający wykazanie przydatności systemu komputerowego do określonego celu.

Ogólne ryzyko stwarzane przez system komputerowy jest obecnie ogólnie uważane za funkcję złożoności systemu, wpływu na pacjenta/produkt oraz rodowodu (konfigurowalne gotowe lub pisane na zamówienie w określonym celu). System o niższym ryzyku powinien zasługiwać na mniej dogłębne podejście do specyfikacji/testowania/walidacji. (np. dokumentacja towarzysząca arkuszowi kalkulacyjnemu zawierającemu proste, ale krytyczne obliczenia „GxP” nie powinna odpowiadać dokumentacji chromatograficznego systemu danych z 20 przyrządami)

Określenie wymagania „krytycznego GxP” dla systemu komputerowego jest subiektywne, a definicja musi być dostosowana do zaangażowanej organizacji. Ogólnie jednak wymaganie „GxP” można uznać za wymaganie, które prowadzi do opracowania/konfiguracji funkcji komputera, która ma bezpośredni wpływ na bezpieczeństwo pacjenta, przetwarzany produkt farmaceutyczny lub została opracowana/skonfigurowana w celu spełnienia wymóg regulacyjny. Ponadto, jeśli funkcja ma bezpośredni wpływ na dane GxP (bezpieczeństwo lub integralność), może zostać uznana za „krytyczną dla GxP”.

Podejście cyklu życia produktu w walidacji

Wysiłki w procesie walidacji muszą uwzględniać pełny cykl życia produktu, w tym procedury rozwojowe dostosowane do kwalifikacji produktu leczniczego począwszy od jego fazy badawczo-rozwojowej, uzasadnienie dostosowania najlepszej formuły, która odzwierciedla związek między wymaganymi wynikami a określonymi nakładami oraz procedurę do produkcji. Każdy krok wymaga uzasadnienia i monitorowania w celu zapewnienia dobrej jakości produktu spożywczego i farmaceutycznego. FDA kładzie również nacisk na podejście oparte na cyklu życia produktu w swojej ocenie zgodności producenta z przepisami.

Zobacz też

Bibliografia
  • Wytyczne dotyczące walidacji Health Canada
  • Akers, J. (1993), „Uproszczenie i poprawa walidacji procesu”, Journal of Parenteral Science and Technology, tom. 47, nie. 6, s. 281–284.
  • ASTM E2537 Przewodnik dotyczący stosowania ciągłej weryfikacji jakości w produkcji farmaceutycznej i biofarmaceutycznej
  • EMEA (1998), EUDRALEX Tom 4 – Produkty lecznicze stosowane u ludzi i weterynarii: Dobra praktyka wytwarzania, Europejska Agencja Leków, Londyn
  • Dyrekcja Generalna ds. Przedsiębiorstw Komisji Europejskiej (2001), ostateczna wersja załącznika 15 do Przewodnika UE dotyczącego dobrej praktyki wytwarzania, kwalifikacji i walidacji , Bruksela. Komisja Europejska Dyrekcja Generalna ds. Przedsiębiorstw.
  • US FDA: Wytyczne dotyczące ogólnych zasad walidacji procesu
  • Część 11: Dokumentacja elektroniczna; Podpisy elektroniczne, Kodeks przepisów federalnych
  • Garston Smith, H. (2001), „Uwagi dotyczące poprawy walidacji oprogramowania”, Journal of Validation Technology, tom. 7, nie. 2, s. 150–157.
  • IT Pharma Validation Europe : Wiadomości i aktualizacje dotyczące walidacji systemów komputerowych i kwalifikacji infrastruktury – np. EudraLex tom 4 – systemy komputerowe z załącznika 11 – wersja ze stycznia 2011 r.
  • Lopez, Orlando (2002), „21 CFR, część 11 – Kompletny przewodnik po międzynarodowej zgodności”, opublikowany przez Sue Horwood Publishing Limited.
  • McDowall, RD (2005), „Skuteczne i praktyczne opcje zarządzania ryzykiem w walidacji systemów komputerowych”, The Quality Assurance Journal , tom. 9, nie. 3, s. 196–227.
  • Parker G, (2005) „Opracowywanie odpowiednich strategii walidacji i testowania” przedstawiony dla firmy Scimcon Ltd na światowej konferencji Thermo Informatics . Ameryka północna.
  • Powell-Evans, K. (1998), „Usprawnianie walidacji”, Pharmaceutical Technology Europe, tom. 10, nie. 12, s. 48–52.
  • Segalstad, SH (2008), „ Międzynarodowe przepisy i zgodność z przepisami IT: standardy jakości w przemyśle farmaceutycznym i regulowanym” , John Wiley & Sons, s. 157–178.
  • Swartz, M. (2006) „Analytical Instrument Qualification”, Avanstar [online], dostępne pod adresem: http://www.advanstar.com/test/pharmascience/pha-sci_supp-promos/phasci_reg_guidance/articles/Instrumentation1_Swartz_rv.pdf (dostęp 29 marca 2009).
  • Walidacja oprogramowania używanego w przemyśle farmaceutycznym. (2007). Pobrano 6 lipca 2009 z http://www.plainsite.net/validation/validation.htm
  • Seria raportów technicznych WHO, nr 937, 2006. Załącznik 4. Dodatek 5. 2006
  • Wingate, GAS (2004), „Walidacja systemów komputerowych: zapewnienie jakości, zarządzanie ryzykiem i zgodność z przepisami dla przemysłu farmaceutycznego i opieki zdrowotnej”, Interpharm Press.
  • Wytyczne dla przemysłu. Walidacja procesu: ogólne zasady i praktyki. Amerykański Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Administracja ds. Żywności i Leków. styczeń 2011 r.
Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Validation_(drug_manufacture)&oldid=1097699291 ”