Wrodzony zespół miasteniczny
| Wrodzone zespoły miasteniczne | |
|---|---|
| Specjalność |
Neurologia 
|
Wrodzony zespół miasteniczny ( CMS ) jest dziedzicznym zaburzeniem nerwowo - mięśniowym spowodowanym defektami kilku rodzajów połączenia nerwowo - mięśniowego . Skutki choroby są podobne do zespołu Lamberta-Eatona i myasthenia gravis , z tą różnicą, że CMS nie jest zaburzeniem autoimmunologicznym . Znanych jest tylko 600 rodzinnych przypadków tego zaburzenia i szacuje się, że jego ogólna częstość w populacji ludzkiej wynosi 1 na 200 000.
typy
Typy CMS są podzielone na trzy kategorie: presynaptyczne , postsynaptyczne i synaptyczne . [ potrzebne źródło ]
- presynaptyczne obejmują krótkie przerwy w oddychaniu, osłabienie mięśni oczu, ust i gardła. Objawy te często skutkują podwójnym widzeniem oraz trudnościami w żuciu i połykaniu.
- postsynaptyczne u niemowląt obejmują silne osłabienie mięśni, problemy z karmieniem i oddychaniem oraz opóźnienia w zdolności siedzenia, raczkowania i chodzenia.
- synaptyczne obejmują problemy z karmieniem i oddychaniem we wczesnym dzieciństwie, ograniczoną ruchomość, skrzywienie kręgosłupa i osłabienie, które powoduje opóźnienie kamieni milowych motorycznych.
Prezentacja
Początek objawów w każdym wieku może obejmować opadające powieki . Szczególna postać CMS postsynaptycznego (CMS powolnego kanału) obejmuje poważne osłabienie rozpoczynające się w okresie niemowlęcym lub dziecięcym, które prowadzi do problemów z oddychaniem i prowadzi do utraty mobilności w okresie dojrzewania lub w późniejszym życiu. [ potrzebne źródło ]
Mechanizmy
CMS postsynaptyczny
CMS wiąże się z defektami genetycznymi, które wpływają na białka złącza nerwowo-mięśniowego . Defekty postsynaptyczne są najczęstszą przyczyną CMS i często skutkują nieprawidłowościami w receptorze acetylocholiny (AChR). W złączu nerwowo-mięśniowym znajduje się ważny szlak, który utrzymuje strukturę synaptyczną i powoduje agregację i lokalizację AChR w fałdach postsynaptycznych. Szlak ten składa się z agryny , swoistej dla mięśni kinazy tyrozynowej ( MuSK ), receptorów acetylocholiny (AChR) i białka rapsynu skupiającego AChR, kodowanego przez gen RAPSN . Zdecydowana większość mutacji powodujących CMS znajduje się w podjednostkach AChR i genach rapsyn.
Spośród wszystkich mutacji związanych z CMS ponad połowa to mutacje w jednym z czterech genów kodujących podjednostki receptora dorosłej acetylocholiny (AChR). Mutacje AChR często skutkują niedoborem płytki końcowej. Większość mutacji genu AChR to mutacje genu CHRNE . Gen CHRNE koduje podjednostkę epsilon AChR. Większość mutacji to mutacje autosomalne recesywne powodujące utratę funkcji, w wyniku czego występuje niedobór AChR w płytce końcowej. CHRNE wiąże się ze zmianą właściwości kinetycznych AChR. Jeden rodzaj mutacji podjednostki epsilon AChR wprowadza argininę do miejsca wiązania na powierzchni międzyfazowej podjednostki α/ε receptora. Dodanie kationowego Arg do środowiska anionowego miejsca wiązania AChR znacznie zmniejsza właściwości kinetyczne receptora. Rezultatem nowo wprowadzonego Arg jest 30-krotne zmniejszenie powinowactwa agonisty, 75-krotne zmniejszenie skuteczności bramkowania i skrajnie osłabione prawdopodobieństwo otwarcia kanału. Ten typ mutacji skutkuje niezwykle śmiertelną postacią CMS.
Innym powszechnym mechanizmem leżącym u podstaw CMS jest mutacja białka rapsyn, kodowanego przez gen RAPSN . Rapsyn oddziałuje bezpośrednio z AChR i odgrywa istotną rolę w agrynę grupowaniu AChR. Bez rapsynu nie można utworzyć funkcjonalnych synaps, ponieważ fałdy błony nie tworzą się prawidłowo. Pacjenci z mutacjami białka rapsyn związanymi z CMS zazwyczaj są homozygotami pod względem N88K lub heterozygotami pod względem N88K i drugiej mutacji. Głównym skutkiem mutacji N88K w rapsynie jest zmniejszenie stabilności klastrów AChR. Druga mutacja może być czynnikiem decydującym o ciężkości choroby.
Badania wykazały, że większość pacjentów z CMS, u których występują mutacje rapsynu, jest nosicielami powszechnej mutacji N88K na co najmniej jednym allelu . Jednak badania wykazały, że istnieje niewielka populacja pacjentów, którzy nie są nosicielami mutacji N88K na żadnym ze swoich alleli, ale zamiast tego mają różne mutacje genu RAPSN, który koduje rapsyn na obu ich allelach. Dwie nowe mutacje zmiany sensu , które zostały znalezione, to R164C i L283P; rezultatem jest zmniejszenie wspólnego skupienia AChR z raspynem. Trzecią mutacją jest intronowa zmiana zasady IVS1-15C>A, która powoduje nieprawidłowy splicing RNA RAPSN . Wyniki te pokazują, że skrining diagnostyczny w kierunku mutacji CMS genu RAPSN nie może opierać się wyłącznie na wykrywaniu mutacji N88K
Dok-7 jest białkiem postsynaptycznym, które wiąże i aktywuje białko MuSK , co następnie prowadzi do grupowania AChR i typowego fałdowania błony postsynaptycznej. Mutacje Dok-7 są kolejnym mechanizmem leżącym u podstaw postsynaptycznego CMS.
Diagnoza
Wrodzony zespół miasteniczny (CMS) jest „często trudny do zdiagnozowania ze względu na szeroką diagnostykę różnicową i brak konkretnych wyników badań laboratoryjnych. Identyfikacja podstawowej mutacji jest krytyczna, ponieważ niektóre mutacje prowadzą do stanów reagujących na leczenie, podczas gdy inne nie”. Sekwencjonowanie całego egzomu (WES) jest często wykorzystywane jako narzędzie diagnostyczne, które pozwala na „rozpoczęcie specyficznego leczenia”.
Kierownictwo
Leczenie zależy od postaci (kategorii) choroby. Chociaż objawy są podobne do myasthenia gravis , leczenie stosowane w MG nie jest przydatne w CMS. MG leczy się lekami immunosupresyjnymi , ale CMS nie jest zaburzeniem autoimmunologicznym . Zamiast tego CMS jest genetyczny i reaguje na inne formy leczenia farmakologicznego. Postać presynaptycznego CMS jest spowodowana niedostatecznym uwalnianiem acetylocholiny ( ACh) i jest leczona inhibitorami cholinoesterazy. [ potrzebne źródło ]
Postsynaptyczny szybkokanałowy CMS, w którym receptory ACh nie pozostają otwarte wystarczająco długo, jest leczony inhibitorami cholinoesterazy i 3,4-diaminopirydyną . W Stanach Zjednoczonych trwa opracowywanie bardziej stabilnej postaci soli fosforanowej 3,4-diaminopirydyny (fosforanu amifampyrydyny) jako leku sierocego na CMS i jest ona dostępna bezpłatnie dla kwalifikujących się pacjentów w ramach programu rozszerzonego dostępu. Postsynaptyczny wolnokanałowy CMS jest leczony chinidyną lub fluoksetyną , które blokują receptor ACh. [ potrzebne źródło ]
Efedryna , agonista receptora β(2)-adrenergicznego o aktywności alfa , została przetestowana na pacjentach w badaniach klinicznych i wydaje się być skutecznym lekiem na DOK7 CMS. Większość pacjentów toleruje ten rodzaj leczenia, a poprawa siły może być znaczna. Działanie efedryny jest opóźnione, a poprawa następuje w ciągu kilku miesięcy.
że salbutamol , selektywny agonista receptora β(2)-adrenergicznego , ma u dorosłych mniej skutków ubocznych niż efedryna i jest łatwiejszy do uzyskania w niektórych krajach. Został przetestowany na dzieciach z pozytywnym skutkiem
Od 2022 roku standardem opieki nad DOK7 CMS jest efedryna lub salbutamol.
Ludzie
Dwóch braci z pozornym zespołem miastenicznym z pozornie okołodobowym cyklem wyłączania i włączania, mieszkających w pobliżu Quetta w Pakistanie , zostało nazwanych słonecznymi dziećmi , ponieważ ich stan spowodował niemożność poruszania się mniej więcej od zachodu do wschodu słońca, podczas gdy ich zdolności motoryczne w ciągu dnia były pozornie normalne. Lekarze zauważyli, że jakiś „czynnik” wydawał się wyczerpany w trakcie normalnych codziennych czynności i „ładował się” w okresie bezwładu i snu. Ojciec najpierw szukał pomocy u duchowych uzdrowicieli , potem zwrócił się ku zachodniej medycynie . Młodszy brat tej dwójki również zaczął wykazywać te same objawy. Rodzina miała inne dzieci, dwie córki i jednego syna, które były nienaruszone. Stan „dzieci słonecznych”, pomimo szeroko zakrojonych testów, był niezdiagnozowany od 2016 r. I zakładano, że ma podłoże genetyczne, ponieważ ich rodzice byli kuzynami . Próbki ich materiału genetycznego miały zostać wysłane do analizy w Wielkiej Brytanii.