Agrin
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AGRN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CMS8, CMSPPD, agrin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| domen Agrin NtA | |||||||||
| Symbol | NTA | ||||||||
| Pfam | PF03146 | ||||||||
| InterPro | IPR004850 | ||||||||
| SCOP2 | 1jc7 / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Agryna jest dużym proteoglikanem , którego najlepiej scharakteryzowaną rolą jest rozwój złącza nerwowo-mięśniowego podczas embriogenezy . Agryna została nazwana na podstawie jej udziału w agregacji receptorów acetylocholiny podczas synaptogenezy . U ludzi białko to jest kodowane przez AGRN .
Białko to ma dziewięć domen homologicznych do inhibitorów proteazy. Może również pełnić funkcje w innych tkankach i na innych etapach rozwoju. Jest głównym składnikiem proteoglikanów błony podstawnej kłębuszków nerkowych i może odgrywać rolę w filtracji nerkowej i interakcjach komórka-macierz.
Agrin działa poprzez aktywację białka MuSK ( kinazy swoistej dla mięśni ), które jest receptorem kinazy tyrozynowej niezbędnym do tworzenia i utrzymywania połączenia nerwowo-mięśniowego . Agryna jest wymagana do aktywacji MuSK, która jest podobnie wymagana do tworzenia połączeń nerwowo-mięśniowych.
Odkrycie
Agrin został po raz pierwszy zidentyfikowany przez laboratorium UJ McMahan na Uniwersytecie Stanforda.
Mechanizm akcji
Podczas rozwoju u ludzi rosnące zakończenie aksonów neuronu ruchowego wydziela białko zwane agryną. Po wydzieleniu agryna wiąże się z kilkoma receptorami na powierzchni mięśni szkieletowych. Receptor, który wydaje się być niezbędny do tworzenia połączenia nerwowo-mięśniowego (NMJ), nazywany jest receptorem MuSK (kinaza specyficzna dla mięśni). MuSK jest receptorową kinazą tyrozynową – co oznacza, że indukuje sygnalizację komórkową, powodując dodanie cząsteczek fosforanu do określonych tyrozyn na sobie i na białkach, które wiążą domenę cytoplazmatyczną receptora.
Oprócz MuSK agryna wiąże kilka innych białek na powierzchni mięśni, w tym dystroglikan i lamininę . Widać, że te dodatkowe etapy wiązania są wymagane do stabilizacji NMJ.
Wymóg dla Agrin i MuSK w tworzeniu NMJ został wykazany głównie w badaniach na myszach z nokautem . U myszy z niedoborem któregokolwiek z białek połączenie nerwowo-mięśniowe nie tworzy się. Wiele innych białek również obejmuje NMJ i są wymagane do utrzymania jego integralności. Na przykład MuSK wiąże również białko zwane „ rozczochranym ” (Dvl), które znajduje się na szlaku sygnałowym Wnt . Dvl jest dodatkowo wymagany do grupowania AChR za pośrednictwem MuSK, ponieważ hamowanie grupowania bloków Dvl.
Sygnalizacja
Nerw wydziela agrynę, co powoduje fosforylację receptora MuSK .
Wydaje się, że receptor MuSK rekrutuje kinazę kazeinową 2, która jest wymagana do grupowania.
Białko zwane rapsynem jest następnie rekrutowane do głównego rusztowania MuSK, aby wywołać dodatkowe grupowanie receptorów acetylocholiny (AChR). Jest to uważane za drugie rusztowanie. , że białko o nazwie Dok-7 jest dodatkowo wymagane do tworzenia wtórnego rusztowania; najwyraźniej jest rekrutowany po fosforylacji MuSK i przed zgrupowaniem receptorów acetylocholiny.
Struktura
Istnieją trzy potencjalne miejsca przyłączania siarczanu heparanu (HS) w pierwotnej strukturze agryny, ale uważa się, że tylko dwa z nich faktycznie niosą łańcuchy HS, gdy białko ulega ekspresji.
W rzeczywistości jedno badanie wykazało, że indukowanie środków syntetycznych wymaga co najmniej dwóch miejsc przyłączania. Ponieważ fragmenty agryny indukują agregację receptora acetylocholiny, jak również fosforylację receptora MuSK, naukowcy połączyli je i stwierdzili, że wariant nie wyzwalał fosforylacji. Wykazano również, że domena G3 agryny jest bardzo plastyczna, co oznacza, że może rozróżniać partnerów wiążących w celu lepszego dopasowania.
Wykazano, że glikozaminoglikany siarczanu heparanu, kowalencyjnie połączone z białkiem agryny, odgrywają rolę w grupowaniu AChR. Zakłócenie prawidłowego tworzenia siarczanu heparanu poprzez dodatek chloranu do hodowli komórek mięśni szkieletowych skutkuje zmniejszeniem częstości spontanicznego grupowania receptorów acetylocholiny (AChR). Może się zdarzyć, że zamiast wyłącznie wiązać się bezpośrednio z rdzeniem białka agryny, wiele składników drugorzędowego rusztowania może również oddziaływać z łańcuchami bocznymi siarczanu heparanu.
Zasugerowano również rolę w zatrzymywaniu makrocząsteczek anionowych w układzie naczyniowym dla HS związanego z agryną w kłębuszkowej lub pęcherzykowej błonie podstawnej .
Funkcje
Agryna może odgrywać ważną rolę w błonie podstawnej układu mikrokrążenia, jak również w plastyczności synaptycznej . Ponadto agryna może być zaangażowana w bariery krew-mózg (BBB) i wpływa na homeostazę Aβ.
Badania
Agrin jest badany w związku z chorobą zwyrodnieniową stawów. Ponadto, dzięki swojej zdolności do aktywacji szlaku sygnałowego Hippo , agryna staje się kluczowym proteoglikanem w mikrośrodowisku guza .
Znaczenie kliniczne
AGRN prowadzi do wrodzonych zespołów miastenicznych i myasthenia gravis .
Niedawne badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) wykazało, że zmiany genetyczne w AGRN są związane z późną sporadyczną chorobą Alzheimera (LOAD) . Te wariacje genetyczne zmieniają homeostazę β-amyloidu , przyczyniając się do jego akumulacji i tworzenia płytki nazębnej.
Dalsza lektura
- Gros K, Matkovič U, Parato G, Miš K, Luin E, Bernareggi A, et al. (październik 2022). „Neuronal Agrin promuje proliferację pierwotnych ludzkich mioblastów w sposób zależny od wieku” . Międzynarodowy Dziennik Nauk Molekularnych . 23 (19): 11784. doi : 10.3390/ijms231911784 . PMC 9570459 . PMID 36233091 .
- Kesari S, Lasner TM, Balsara KR, Randazzo BP, Lee VM, Trojanowski JQ, Fraser NW (marzec 1998). „Neuroatenuowany wirus opryszczki zwykłej typu 1 z niedoborem ICP34.5 replikuje się w komórkach wyściółki mysiego ośrodkowego układu nerwowego” . The Journal of General Virology . 79 (Pt 3) (3): 525–36. doi : 10.1099/0022-1317-79-3-525 . PMID 9519831 .
- d de Souza Ramos JT, Ferrari FS, Andrade MF, de Melo CS, Boas PJ, Costa NA i in. (luty 2022). „Związek między kruchością a C-końcowym fragmentem agryny z 3-miesięczną śmiertelnością po zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST”. Gerontologia Eksperymentalna . 158 : 111658. doi : 10.1016/j.exger.2021.111658 . PMID 34920013 . S2CID 245149341 .
- Zieliński AE (1996). „Immunoterapia swoista w pyłkowicy: I. Ocena niektórych wskaźników cytoimmunologicznych w ciągu czterech lat immunoterapii pyłkowicy”. Journal of Investigational Alergology & Clinical Immunology . 6 (5): 307–14. PMID 8959542 .
Linki zewnętrzne
- Lokalizacja ludzkiego genomu AGRN i strona szczegółów genu AGRN w przeglądarce genomu UCSC .