Zespół Waardenburga typu 1
 | |
| Zespół Waardenburga typu 1 | |
|---|---|
| Pokazano tutaj białe włosy z grzywką. Kiedy po raz pierwszy badano zespół Waardenburga typu 1, ta cecha wraz z dystopią canthorum była głównym przedmiotem badań i czynnikiem identyfikującym pacjentów. | |
| Powoduje | Mutacja genu PAX3 |
Zespół Waardenburga typu 1 to wrodzona choroba spowodowana mutacją w genie PAX3 , która skutkuje nieprawidłowym rozwojem grzebienia nerwowego we wczesnym okresie rozwoju. Typ 1 powoduje wczesne siwienie i białą grzywkę oraz znaczną odległość między oczami, odnotowaną jako dystopia canthorum . Częstymi objawami choroby są również niepostępujący ubytek słuchu u większości pacjentów z typem 1. Pacjenci mogą wykazywać całkowitą lub częściową heterochromię i hipoplastyczne niebieskie tęczówki oraz wrodzoną białaczkę.
Prezentacja
Charakterystyczną cechą zespołu Waardenburga typu 1 jest dystopia canthorum . Wraz z tą cechą powieki niektórych pacjentów są zrośnięte przyśrodkowo, co powoduje powstanie przyśrodkowej twardówki. Dolna łza jest przesuwana na boki wraz z punkcikami naprzeciw rogówki. Inne cechy to wysoki i szeroki korzeń nosa, a także hipoplazja nasi. U niektórych pacjentów zgłaszana jest kwadratowa szczęka. Inni mają rozszczep kręgosłupa z powodu mutacji w grzebieniu nerwowym podczas wczesnego rozwoju. Inne cechy obejmują białą grzywkę i siwienie, które występuje u większości pacjentów przed osiągnięciem wieku trzydziestu lat. W niezwykle rzadkich przypadkach grzywka może być nawet zabarwiona na czerwono, a nie na biało. Zabarwienie grzywki może się różnić w zależności od pacjenta. Może pojawić się przy urodzeniu lub później w życiu osób dotkniętych chorobą, a rozmiar może się różnić. Zwykle obserwuje się go w linii środkowej włosów, ale może również pojawić się w innych miejscach. Związana z kosmykiem włosów, pigmentacja skóry może również pojawić się w różnych częściach ciała i kończyn (podejrzewa się, że jest spowodowana mutacją w KIT). W częściach ciała niektórych pacjentów obserwuje się wrodzoną leukodermę.
Podobnie jak inne typy zespołu, typ 1 wykazuje u niektórych pacjentów heterochromię , czasami całkowitą lub częściową. Jeśli zdarza się, że jest częściowa, różnie zabarwiona tęczówka jest oddzielona od promieniowego odcinka oka. Niedobór zrębu tęczówki wraz z hipoplastycznym błękitem pojawia się również u niektórych pacjentów z typem 1. [ Potrzebne źródło ] Innym objawem jest utrata słuchu, występująca w około 69% przypadków. Rodzaje ubytków słuchu zgłaszane przez pacjentów różnią się w szerokim spektrum. Niektóre z nich mogą być dwustronne lub jednostronne , czuciowo-nerwowe , czasem kombinacja różnych w każdym uchu. Najczęstsze rodzaje strat zgłaszanych dla typu 1 są głębokie i obustronne. Szacuje się, że Waardenburg typu 1 powoduje 3% ogółu wrodzonych głuchych dzieci.
Genetyka
Zespół Waardenburga typu 1 jest dominującą chorobą autosomalną , z niezwykle wysoką penetracją wynoszącą prawie 85%. Typ 1, jak również typ 3, są związane z mutacją w genie PAX3 zlokalizowanym w chromosomie 2q35. Ten gen jest odpowiedzialny za kodowanie czynnika transakcyjnego o nazwie sparowana Drosophila (oznaczana jako prd), w wyniku czego powstają niezbędne białka. Białka te są odpowiedzialne za wiele funkcji we wczesnym rozwoju człowieka, takich jak pluripotencja komórek macierzystych, a także hamowanie różnicowania w razie potrzeby oraz specyfikacja linii komórkowych, migracja i proliferacja w komórkach. Funkcje te są niezbędne do prawidłowego rozwoju ośrodkowego układu nerwowego, somitów, mięśni szkieletowych i komórek pochodzących z grzebienia nerwowego, które są obecne w różnych typach komórek w organizmie. PAX3 kontroluje rozwój grzebienia nerwowego poprzez regulację c-RET, TGF-b2 i WNT1 , które są niezbędnymi kontrolerami migracji i różnicowania.
PAX3 w połączeniu z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak MITF i TRP1, może kontrolować rozwój melanocytów. Gen ten odgrywa również ważną rolę w rozwoju mięśni, ponieważ reguluje myoD i myf-5 , podstawowe czynniki transkrypcyjne w rozwoju mięśni.
Struktura genu i białka jest dobrze poznana w badaniach, PAX3 składa się z 10 egzonów i daje główne białka, które mają 479 aminokwasów. Stwierdzono również, że większość mutacji zachodzących w genie PAX3 zlokalizowana jest na eksonach 2-6. heterozygotyczna jest podstawą większości mutacji typu 1 zespołu Waardenburga.
Diagnoza
Zespół Waardenburga typu 1 jest czasami błędnie diagnozowany jako typ 2, dlatego przy pomiarze dystopii canthorum , jeśli występuje u określonego pacjenta, ustalono ścisłe wytyczne. Do stworzenia analizy dyskryminacyjnej wykorzystano również wskaźnik biometryczny. Pomiary te opierają się na trzech wskaźnikach, opartych na odległościach między kantalem wewnętrznym, międzyźrenicowym i zewnętrznym. To badanie dystopii canthorum jest określane jako wskaźnik W. Inne cechy i dysfunkcje są wykorzystywane do diagnozowania, takich jak utrata słuchu lub pigmentacja skóry oraz widoczny kosmyk, który pojawia się we włosach. Diagnozę można również postawić na podstawie badań genetycznych i identyfikacji mutacji PAX3 w genach pacjenta. Analiza genów może obejmować różne testy, takie jak testy pojedynczego genu (koncentracja na PAX3), panel wielogenowy (PAX3 wraz z innymi genami) oraz bardziej kompleksowe testy genomiczne, jeśli są dostępne.
Stworzono listę głównych kryteriów oceny pacjentów pod kątem zespołu Waardenburga typu 1. Lista obejmuje podobne cechy, jak wymienione powyżej, takie jak wrodzony niedosłuch czuciowo-nerwowy, biała grzywka i pigmentacja włosów, nieprawidłowość pigmentacji tęczówki, dystopia kantorowa i spokrewnieni członkowie rodziny, którzy wykazują tę chorobę.
Kierownictwo
Nie ma bezpośredniego leczenia pacjentów z zespołem Waardenburga typu 1, jednak istnieje wiele sposobów radzenia sobie z objawami. Istnieje kilka opcji aparatów ubytku słuchu w zależności od typu, z jakim boryka się pacjent. W poprzednich przypadkach implanty ślimakowe skutecznie wspomagały ubytek słuchu. Dostępne są również genetyczne badania przesiewowe, które mogą ocenić, czy dzieci mogą odziedziczyć mutację w genie PAX3, ale nie dają ogólnej prognozy dotyczącej manifestacji choroby w przyszłych pokoleniach. Kobietom w ciąży, które są w grupie ryzyka dzieci cierpiących na tę chorobę, zaleca się suplementację kwasu foliowego, aby wspomóc rozwój grzebienia nerwowego. Dalsze poradnictwo jest dostępne w przypadku decyzji życiowych, takich jak ciąża i założenie rodziny. Ponieważ typ 1 jest dominującą chorobą autosomalną, prawdopodobne jest, że każde potomstwo osób dotkniętych chorobą również będzie cierpieć na tę chorobę.
Historia medyczna
Zespół Waardenburga został po raz pierwszy opisany przez Petrusa J. Waardenburga w 1951 roku w American Journal of Human Genetics . Obecnie powszechnie uważa się, że opis odnosi się do zespołu Waardenburga typu 1. W opisie skoncentrowano się na wyróżniku dystopia canthorum , duża odległość między oczami obserwowana u ponad 80% pacjentów z typem 1. Odmiany typu 1 i różnica w stosunku do typu 2 zostały później opisane przez Ariasa w 1971 r. W 1991 r. Da-Silva skupił się na brazylijskich dzieciach, które wykazywały cechy fizyczne typu 1, a następnie Winship i Beighton w 1992 r. z 68 dziećmi w celu opisania początku i manifestacji typu 1. Badania przeprowadzone w 2016 r. zaowocowały powiązaniem utraty słuchu i innych cech fizycznych z zespołem i zapewniły dokładniejszą diagnozę.