mensakarcyna
Mensacarcin jest silnie utlenionym poliketydem wyizolowanym po raz pierwszy z żyjących w glebie bakterii Streptomyces bottropensis .
Cząsteczka jest metabolitem wtórnym i można ją uzyskać w dużych ilościach z organizmu, który ją wytwarza.
Ze względu na swoje unikalne właściwości jest ważnym modelem do opracowywania leków przeciwko czerniakowi i innym nowotworom .
Właściwości medyczne
W badaniu przesiewowym związku przeciwnowotworowego NCI-60 mensacarcin ma silne działanie cytostatyczne na prawie wszystkie linie komórkowe (średnio 50% zahamowanie wzrostu) i stosunkowo selektywne działanie cytotoksyczne na komórki czerniaka.
Niska korelacja COMPARE ze standardowymi lekami przeciwnowotworowymi wskazuje na unikalny mechanizm działania. Dalsze badania ujawniają wpływ mensacarcyny na mitochondria .
Potencjalne zastosowanie w terapii nowotworów
Dzięki unikalnemu mechanizmowi, skutecznemu także w liniach komórkowych z mutacją BRAF V600E , mensacarcyna jest obiecującym modelem do opracowywania nowych leków przeciwnowotworowych.
Istniejące terapie czerniaka są ograniczone. Potężne działanie mensacarcyny na komórki czerniaka czyni ją szczególnie cenną w przypadku tej choroby.
Mechanizm akcji
Specyficzne zaburzenie funkcji mitochondriów
Mitochondria dostarczają większość energii wykorzystywanej przez komórki eukariotyczne .
W badaniu przeprowadzonym na Uniwersytecie Stanowym w Oregonie zsyntetyzowaną sondę fluorescencyjną mensacarcyny zlokalizowano w mitochondriach w ciągu 20 minut od zabiegu.
Analiza przepływu bioenergetycznego żywych komórek wykazała gwałtowne zaburzenia produkcji energii i funkcji mitochondriów.
Lokalizacja wraz z efektami metabolicznymi dostarcza dowodów na to, że mensacarcin atakuje mitochondria.
Indukcja śmierci komórki
Mitochondria są również ważne w sygnalizacji śmierci komórki .
Mensacarcyna w komórkach czerniaka aktywuje szlaki apoptotyczne związane z kaspazą 3 i kaspazą 7 , a tym samym indukuje śmierć komórki.
Po traktowaniu mensakarcyną dwóch linii komórkowych czerniaka, komórki wykazywały charakterystyczną kondensację chromatyny , jak również wyraźne cięcie poli(ADP-rybozy)polimerazy -1; cytometria przepływowa zidentyfikowała dużą populację komórek apoptotycznych; elektroforeza pojedynczych komórek wykazała, że mensacarcin powoduje niestabilność genetyczną , oznakę wczesnej apoptozy.
Wpływ na linie komórkowe czerniaka z mutacją BRAF V600E
Mutacja BRAF V600E jest związana z lekoopornością. Ze względu na swój niezależny mechanizm, mensacarcin ma niesłabnące działanie w liniach komórkowych czerniaka z tą mutacją (linie komórkowe NCI 60 SK-Mel-28 i SK-Mel-5 ).