środek chroniący mózg
Cerebroprotektant (wcześniej znany jako neuroprotektant ) to lek , który ma chronić mózg po wystąpieniu ostrego udaru niedokrwiennego . Ponieważ udar jest drugą co do wielkości przyczyną zgonów na świecie i główną przyczyną niepełnosprawności dorosłych, ponad 150 leków testowanych w badaniach klinicznych zapewnia ochronę mózgu.
Zatwierdzone leki
- Tkankowy aktywator plazminogenu (znany również jako tPA, t-PA, rtPA, Activase lub Alteplase lub Actilyse) jest lekiem, który rozkłada skrzepy krwi. Został po raz pierwszy zatwierdzony w 1996 roku, ale ten lek nie ma konkurencji generycznej. Sprzedaż leku pod marką Activase i podobnego leku w USA wyniosła około 1,3 miliarda USD w 2021 roku, podczas gdy sprzedaż w Europie pod marką Actilyse wyniosła dodatkowe 448 milionów euro w 2019 roku.
- Edaravone (radicut) został zatwierdzony w Japonii w 2001 roku. Ma nieznany mechanizm działania, ale przypuszcza się, że działa poprzez swoje właściwości przeciwutleniające.
Leki w fazie rozwoju
Wskaźnik akceptacji
Podczas gdy w badaniach klinicznych przetestowano ponad 150 środków chroniących mózg, od 2022 r. Zatwierdzono tylko dwa powyższe środki chroniące mózg, chociaż trwa kilka badań klinicznych innych leków. Wskaźnik zatwierdzeń był niższy niż 2%, co jest niskim wynikiem w porównaniu z ogólnym wskaźnikiem zatwierdzenia wszystkich leków wprowadzonych do badań klinicznych we wszystkich obszarach chorobowych w latach 2011-2022, który wynosił 7,9%. Jest również znacznie niższy niż stosunkowo wysoki wskaźnik skuteczności urządzeń do leczenia ostrego udaru niedokrwiennego, ponieważ od 2015 r. zatwierdzono co najmniej 5 różnych urządzeń do usuwania skrzepów.
Metody zwiększania wskaźnika akceptacji
Istnieje wiele teorii dotyczących przyczyn niskiego wskaźnika zatwierdzania środków chroniących mózg, aw publikacjach sugerowano wiele strategii mających na celu zwiększenie szansy na zatwierdzenie opracowywanych leków. Strategie, które czasopisma sugerują, aby zwiększyć szansę na zatwierdzenie w badaniach klinicznych, przedstawiono poniżej:
- Wybierz właściwe cele
- Ciągłe badania nad patofizjologią udaru doprowadziły do poprawy możliwości wyboru celów dla leków. Ostre udary niedokrwienne rozpoczynają się, gdy przepływ krwi do części mózgu jest zmniejszony, często spowodowany przez okluzję. Nawet jeśli okluzja powoduje całkowite zablokowanie głównej tętnicy, zazwyczaj nadal występuje pewien przepływ krwi poniżej blokady przez naczynia krwionośne oboczne. Przy zmniejszonym przepływie krwi dochodzi do zmniejszenia dopływu tlenu, a w celu kompensacji tkanka przechodzi metabolizm beztlenowy, który jest znacznie mniej wydajny. Jeśli metabolizm beztlenowy nie dostarcza wystarczającej ilości energii, następuje awaria energii, a następnie brak równowagi jonowej. Następnie patofizjologia się komplikuje i uważa się, że istnieje co najmniej osiem ścieżek uszkodzenia tkanki. Ukierunkowując procesy znajdujące się blisko szczytu łańcucha zdarzeń, można uniknąć problemów znajdujących się w dalszej części łańcucha zdarzeń. Na przykład lek tPA i urządzenia do mechanicznej trombektomii są ukierunkowane na okluzję, która znajduje się na szczycie łańcucha zdarzeń i uzyskały aprobatę FDA. Następnym krokiem w łańcuchu zdarzeń jest niedotlenienie, a niektóre leki dostarczające tlen wykazały silne działanie w badaniach na zwierzętach, jak pokazano w poniższej tabeli. Jeśli ukierunkowane zostaną procesy znajdujące się dalej w łańcuchu zdarzeń, może wystąpić wiele problemów jednocześnie, a efekt pojedynczej terapii może być mniejszy, więc może być korzystne stosowanie wielu leków w połączeniu w celu leczenia wielu ścieżek.
- Wybierz najlepszych kandydatów z badań przedklinicznych (na zwierzętach)
- Przeprowadzona w 2006 roku analiza badań 1026 terapii udaru wysunęła teorię, że najlepsze leki z badań przedklinicznych to nie te, które zostały wprowadzone do badań klinicznych. Wiele leków o najsilniejszych sygnałach w modelach przedklinicznych nie było tymi, które później wprowadzono do badań klinicznych.
- Poprawa badań przedklinicznych
- Inni sugerowali, że brak standaryzacji w modelach przedklinicznych utrudnia wybór najlepszych leków. Jedna próba rozwiązania tego problemu pochodzi od Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru, który uruchomił Stroke Preclinical Assessment Network w celu sfinansowania schematu testowania, który umożliwi bezpośrednie porównanie różnych leków.
- Leczenie pacjentów wystarczająco wcześnie
- Po wystąpieniu udaru ilość tkanki mózgowej, która umiera, wzrasta z czasem, co prowadzi do powiedzenia: „Czas to mózg”. Wcześniejsze leczenie pacjentów może prowadzić do uratowania większej ilości tkanki mózgowej.
- Chroń mózg wystarczająco długo
- Elementem projektu badania klinicznego, który wpływa na prawdopodobieństwo, że naprawdę korzystny lek przyniesie befenit, jest czas trwania ochrony. Oczekuje się, że naprawdę skuteczny lek, który jest testowany w badaniu klinicznym, w którym chroni mózg przez dłuższy czas, przyniesie większe korzyści w porównaniu z placebo niż ten sam lek w innym badaniu klinicznym, w którym chroni mózg tylko przez krótszy okres czasu.
- Wybór pacjentów z tkanką nadającą się do uratowania
- Kolejnym elementem projektu badania klinicznego jest wykorzystanie biomarkerów obrazowych w celu wybrania pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą korzyść z terapii. Metody obrazowania MRI i CT, które określają, czy pacjent ma prawdopodobnie do uratowania tkankę, zostały wykorzystane z dużym skutkiem w badaniach klinicznych, które wykazały korzyści z mechanicznych urządzeń do trombektomii. Te same metody można zastosować w badaniach klinicznych leków chroniących mózg.
- Przywróć przepływ krwi po zabezpieczeniu, aby chroniona tkanka mogła przetrwać przez długi czas
- Jeśli lek chroni mózg przed zmniejszonym przepływem krwi, ale potem przestaje działać, zanim przepływ krwi zostanie znormalizowany, wówczas długoterminowe działanie leku może nie być tak duże, jak byłoby jeśli lek był połączony z terapią normalizującą przepływ krwi. Łączenie leków chroniących mózg z zatwierdzonymi metodami przywracania przepływu krwi, takimi jak tPA lub mechaniczna trombektomia, może zwiększyć ich długoterminowe korzyści.
Badania kliniczne
| Ranga | Nazwa | Pierwsza próba | Mechanizm | % ochrony w badaniach na zwierzętach (% redukcji objętości zawału) | Liczba badań na zwierzętach, z których obliczono % ochrony | Uwagi | Ogniskowe badania udaru niedokrwiennego z pozytywnymi wynikami | Ogniskowe badania udaru niedokrwiennego wykazujące brak zmian | Ogniskowe badania udaru niedokrwiennego z wynikiem ujemnym | Źródła |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Emulsja odżywcza z utlenionego fluorowęglowodoru (OFNE) lub Revoxyn | 2001 | Dostawa tlenu | 94 | 1 | Emulsja perfluorowęglowodorowa wymagała wywiercenia otworu w czaszce (zwanego cewnikiem komorowym), wprowadzenia cewnika lędźwiowego, zmieszania ze sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym i tlenem oraz użycia specjalnej maszyny do podania leku przez czaszkę podczas drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego. Badanie kliniczne z udziałem 4 pacjentów wykazało bezpieczeństwo, ale rekrutacja była powolna, a firma upadła. | 2 | 0 | 0 | |
| 2 | Dapson | 2007 | Przeciwbakteryjny | 93 | 1 | W dwóch badaniach na szczurach mierzono objętość zawału. Badanie przeprowadzone w 2003 roku wykazało dramatyczny efekt, a badanie przeprowadzone w 2016 roku nie wykazało żadnych zmian, co rodzi pytania o powtarzalność. Randomizowane badanie kliniczne fazy II z udziałem 30 pacjentów wykazało statystycznie istotną poprawę w NIHSS i indeksie Barthel. W 2010 roku zezwolono na rozpoczęcie badania klinicznego fazy II/III w Meksyku, ale wydaje się, że nigdy się nie rozpoczęło z nieznanych powodów. Artykuł z 2014 roku na temat potencjalnych zastosowań Dapsone nie wspomina o żadnych planach jego rozwoju. | 1 | 1 | 0 | |
| 3 | DDFPe, NanO2 lub NVX-208 | 2017 | Dostarczanie tlenu | 85 | 5 | Inna emulsja perfluorowęglowodorowa wstrzykiwana dożylnie poprawia przepływ tlenu z krwinek czerwonych do tkanek. Zakończono badanie kliniczne fazy Ib/II. Lek był bezpieczny we wszystkich trzech testowanych dawkach, a grupa z dużą dawką miała znacznie lepszą niezależność funkcji (zmodyfikowana skala Rankina) | 9 | 0 | 0 | |
| 4 | Albumina | 2011 | Antyoksydant Poprawa mikrokrążenia | 66 | 1 | Leczenie albuminami wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania objawowych krwotoków śródczaszkowych i obrzęku płuc/zastoinowej niewydolności serca. | 1 | 0 | 0 | |
| 5 | Werypamil | 2016 | Bloker kanału wapniowego (kanał wapniowy fenyloalkiloaminy) | 66 | 2 | Werypamil podano natychmiast po przywróceniu krążenia. | 2 | 0 | 1 | |
| 6 | Dekstrometorfan | 2011 | Bloker kanałów jonowych NMDA | 61 | 1 | Badanie na 40 pacjentach wykazało, że nie działa ochronnie na mózg, ale nie pogarsza stanu ani wyniku neurologicznego; zmniejszenie częstości napadów padaczkowych oraz zwiększenie częstości zawałów mięśnia sercowego i niewydolności nerek w porównaniu z placebo. | 1 | 0 | 0 | |
| 7 | CP101.606-27 | 1999 | Bloker kanałów jonowych NMDA | 61 | 3 | Włączono pacjentów w ciągu 6 godzin po udarze, ale nie uwzględniono pacjentów, którzy otrzymali tPA. Badanie przerwano, a wyników nie podano. | 3 | 0 | 0 | |
| 8 | Gawestinel (GV150526A) | 1999 | Antagonista glicyny NMDA | 60 | 18 | „Przyczyna neutralnych wyników z givestinel pozostaje do wyjaśnienia. Możliwe, że okno czasowe do skutecznego antagonizowania glutaminianu jest po prostu krótsze niż 6 godzin lub że neuroprotekcyjne korzyści wynikające ze zmniejszenia rozmiaru zawału u zwierząt nie przekładają się na poprawę wyników czynnościowych mierzone w badaniach klinicznych. Równie prawdopodobne jest jednak, że oczekiwania związane z givestinelem były zawyżone, ponieważ opublikowano tylko pozytywne wyniki przedkliniczne (często zdarza się, że negatywne wyniki badań na zwierzętach nie są zgłaszane). Łagodne korzystne efekty zaobserwowano jedynie w starannie wystandaryzowanych modelach udaru które nie odzwierciedlają heterogeniczności pacjentów z udarem, w przypadku których do osiągnięcia znaczenia klinicznego potrzebna byłaby większa skuteczność”. Hipoteza NuvOx jest taka, że w tym badaniu wzięli udział wszyscy chętni, nie stosowano obrazowania do sratyfikacji, u większości pacjentów nie stosuje się tPA, a mechaniczna trombektomia nie była dostępna, więc większość pacjentów nie miała reperfuzji i dlatego nie miała silnej odpowiedzi po 90 dniach. | 8 | 6 | 0 | |
| 9 | SP-8203 | 2016 | przeciwutleniacz i antagonista receptora NMDA | 59 | 1 | Faza II w toku w 2018 roku u pacjentów z produktem dawkowanym po tPA. Badania przedkliniczne wykazały wysoki stopień zależności od dawki. | 1 | 0 | 0 | |
| 10 | ketamina | 2014 | Antagonista receptora NMDA | 57 | 1 | Faza I/II w toku od 2018 roku | 1 | 0 | 0 | |
| 11 | Hu23F2G (zatrzymanie białaczki) | 1999 | Inhibitor adhezji leukocytów | 57 | 1 | 1 | 0 | 0 | ||
| 12 | Donepezil | 2008 | selektywny inhibitor acetylocholinoesterazy | 56 | 1 | 1 | 0 | 0 | ||
| 13 | Repinotan (ZATOKA × 3072) | 2000 | Agonista serotoniny | 56 | 2 | 2 | 0 | 0 | ||
| 14 | Prourokinaza | 1998 | przeciwzakrzepowe | 55 | 12 | 12 | 0 | 0 | ||
| 15 | 3K3A-APC | 2014 | przeciwzapalny | 54 | 8 | ZZ Biotech opublikował badanie kliniczne fazy II z udziałem 110 pacjentów objętych standardową opieką w 2019 r. Lek podawano dożylnie w postaci 15-minutowego wlewu co 12 godzin przez maksymalnie pięć zabiegów i oceniono cztery poziomy dawek. Wyniki funkcjonalne mierzono do 90 dni. Lek był bezpieczny i istniała tendencja do zmniejszenia krwawienia, ale istniała również tendencja do gorszej niezależności funkcjonalnej. 3K3A-APC zmniejszyło częstość ICH w porównaniu z placebo z 86,5% do 67,4% w grupach leczenia skojarzonego (p = 0,046) oraz całkowitą objętość krwotoku ze średnio 2,1 ± 5,8 ml w grupie placebo do 0,8 ± 2,1 ml w grupach leczenia skojarzonego ( p = 0,066). Częstość występowania korzystnego wyniku (90-dniowy mRS 0 lub 1) nie różniła się statystycznie istotnie od placebo (45,2% leczenia vs 62,8% placebo). | 8 | 0 | 0 | |
| 16 | Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) | 2003 | aktywator transkrypcji-3 (STAT3) na obwodzie zawału | 53 | 1 | Brak efektu — G-CSF nie poprawił wyników leczenia udaru w tej metaanalizie danych dotyczących poszczególnych pacjentów. | 9 | 0 | 0 | |
| 17 | Urokinaza | 1976 | trombolityczne | 53 | 12 | 13 | 1 | 0 | ||
| 18 | Atorwastatyna | 2015 | Uważa się, że statyny mają korzystny wpływ na barierę krew-mózg, stres oksydacyjny, mózgowy przepływ krwi i stany zapalne | 52 | 1 | Faza IV w toku w Chinach od 2019 r | 1 | 0 | 0 | |
| 19 | deferoksamina | 2012 | Chelator żelaza; siderofor bakteryjny | 52 | 2 | Faza II zakończona, ale wyniki nie zostały opublikowane, a faza 3 nie została rozpoczęta. | 2 | 0 | 0 | |
| 20 | Kofeinol | 2002 | Pobudzający, depresyjny, moczopędny Modulator receptora adenozyny | 51 | 10 | 8 | 2 | 0 | ||
| 21 | CNS1102 (Cerestat, aptiganel) | 1994 | Bloker kanałów jonowych NMDA | 51 | 11 | 11 | 2 | 0 | ||
| 22 | Dekstrorfan | 1994 | Bloker kanałów jonowych NMDA | 50 | 17 | 13 | 6 | 0 | ||
| 23 | JPI-289 | 2017 | Inhibitor PARP-1 | 49 | 1 | Jeil Pharmaceutical Co., Ltd, Faza II w toku w Korei od 2019 r. Bezpieczeństwo i dawkowanie wykazano u zdrowych osób dorosłych. | ||||
| 24 | Minocyklina | 2007 | antybiotyk | 49 | 1 | Faza IV zakończona z powodu daremności. Włączono pacjentów do 48 godzin po udarze. | 2 | 0 | 0 | |
| 25 | remacemid | 1994 | Bloker kanałów jonowych NMDA | 49 | 1 | 1 | 0 | 0 | ||
| 26 | tPA (< 3 godziny) | 1995 | trombolityczne | 49 | 9 | tPA został zatwierdzony do stosowania do 3 godzin po wystąpieniu, chociaż początkowe tirale do 6 godzin po wystąpieniu nie wykazały znaczącej poprawy. Modele przedkliniczne wykazały korzystny wpływ leku, gdy był podawany do 3 godzin, ale szkodliwy efekt, gdy był podawany dłużej niż 3 godziny. | 9 | 10 | 0 | |
| 27 | Hemoglobina usieciowana diaspiryną | 1998 | Dostarczanie tlenu Zmiatacz wolnych rodników | 48 | 5 | 5 | 1 | 0 | ||
| 28 | Eliprodil (SL 82.0715) | 1994 | Ligand Sigma, antagonista poliaminy NMDA | 48 | 4 | 6 | 0 | 0 | ||
| 29 | CGS 19755 (hotel samoobsługowy) | 1995 | Antagonista NMDA | 47 | 2 | 4 | 1 | 1 | ||
| 30 | Hipotermia | 1998 | Zmniejsz zmniejszające mózgowe zapotrzebowanie na tlen (CMRO2), inhibitor transmisji metabolicznej i synaptycznej. | 46 | 92 | 94 | 28 | 0 | ||
| 31 | Lifaryzyna (RS-87476) | 1995 | Bloker kanałów sodowo-wapniowych | 46 | 8 | 5 | 4 | 0 | ||
| 32 | Glibenklamid (BIIB093, BIIB-093, glibenklamid IV, dawniej Cirara lub RP-1127). | 2010 | selektywny inhibitor kanałów SUR1-TRPM4, które pośredniczą w obrzęku mózgu związanym z udarem. | 45 | 3 | Od 2022 r. Biogen jest w fazie III u pacjentów z dużymi zawałami o objętości od 80 do 300 centymetrów sześciennych. Pacjenci ci mają zwykle słabe wyniki z powodu dużych zawałów. | 3 | 0 | 0 | |
| 33 | MP-124 | 2011 | Inhibitor PARP-1 | 44 | 2 | Lek fazy 1 opracowany przez Mitsubishi Tanabe's o niejasnym statusie od 2019 r. | 2 | 0 | 0 | |
| 34 | NS1209/SPD502 | 1999 | Antagonista glutaminianu | 44 | 2 | 2 | 0 | 0 | ||
| 35 | NXY-059 | 2001 | Zmiatacz wolnych rodników | 43 | 27 | Lek AstraZeneca, który zakończył drugą fazę III w 2006 roku, prowadząc do tego, co niektórzy nazywają „zimą nuklearną” w badaniach nad udarem. W tamtym czasie biomarkery obrazowania były mniej rozwinięte. Po drugie, mechaniczna trombektomia nie została jeszcze wynaleziona, a pacjenci z niedrożnością dużych naczyń w badaniu prawdopodobnie mieli niskie wskaźniki reperfuzji. Co więcej, patologia jest dziś lepiej znana, a łańcuch zdarzeń lepiej zrozumiany. Lek był ukierunkowany na procesy, które były daleko w dół kaskady niedokrwiennej, dając lekowi słabszy sygnał kliniczny niż wiele leków ukierunkowanych na procesy znajdujące się dalej w kaskadzie niedokrwiennej. Pierwsza faza III u 1700 pacjentów wykazała znaczną poprawę mRS (p=0,03), ale nie uwzględniła wszystkich drugorzędowych punktów końcowych. Druga faza III u 3300 pacjentów nie wykazała żadnego efektu w żadnym punkcie końcowym. | 24 | 5 | 0 | |
| 36 | Klometiazol (CMZ, Zendra) | 1996 | Agonista GABA | 42 | 7 | 8 | 2 | 0 | ||
| 37 | Winpocetyna (apowinkaminian etylu) | 1986 | Inhibitor wapnia, środek rozszerzający naczynia krwionośne, bloker sodu; syntetyczna pochodna alkaloidu barwinka winkamina, wyciąg z barwinka małego. | 42 | 1 | Wyniki fazy III opublikowane w 2016 r. Poza patentem - po raz pierwszy wykonane w 1975 r. Zakończono badanie kliniczne z udziałem 610 pacjentów w Chinach, wykazujące lepsze wyniki w NIHSS i Barthel Index. | 1 | 0 | 0 | |
| 38 | Neu2000 | 2016 | NR2B-selektywny antagonista receptora NMDA i cząsteczka wychwytująca spin (= zmiatacz wolnych rodników lub przeciwutleniacz) | 41.2 | 1 | GNT Pharma. Rejestruje tylko pacjentów z potwierdzonym AIS kwalifikującym się do MT do 8 godzin po wystąpieniu. Lek zapewni tylko krótki czas ochrony, zanim MT przywróci przepływ krwi, prawdopodobnie średnio godzinę lub mniej. Gdyby idealnie zatrzymali zegar, potrzebowaliby tysięcy pacjentów, aby wykazać efekt, więc istnieje ryzyko niepowodzenia fazy II z powodu zbyt krótkiego czasu ochrony. Potencjał terapeutyczny Neu2000 został dobrze wykazany w czterech modelach zwierzęcych udaru mózgu, z lepszą skutecznością i terapeutycznymi oknami czasowymi niż antagonista receptora NMDA lub przeciwutleniacz, który przeszedł do badań klinicznych. W badaniach fazy I na ludziach 165 zdrowych osób przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych i Chinach Neu2000KWL wykazało obiecujące profile bezpieczeństwa bez żadnych poważnych działań niepożądanych. | 4 | |||
| 39 | sipatrygina (BW619C89) | 1995 | Antagonista kanałów sodowych Inhibitor uwalniania glutaminianu | 41 | 37 | 40 | 4 | 0 | ||
| 40 | NA-1 (TatNR2B9c) | 2008 | Inhibitor białka postsynaptycznego gęstości-95 | 40 | 6 | NoNO Inc używa inhibitora kanału jonowego o nazwie NA-1 (nerenetyd). Niedawno zakończyli badanie kliniczne fazy III u pacjentów z niedrożnością dużych naczyń (LVO) poddawanych mechanicznej trombektomii, ale badanie wykazało neutralne wyniki w całej populacji. Podgrupa pacjentów, którzy nie otrzymali tPA, wykazała korzyści, dlatego starają się przeprowadzić kolejne badanie kliniczne fazy III u pacjentów z LVO, którzy nie kwalifikują się do tPA i mają nadzieję rozpocząć to badanie w 2021 r. Zapisują się do innego badania fazy III, w którym bierze udział szerokiej populacji pacjentów z udarem w terenie, a wyników oczekuje się w 2022 r. | 6 | 2 | 0 | |
| 41 | AER-271 | 2018 | inhibitor kanałów wodnych akwaporyny-4 (AQP4). | 39 | 1 | Rozpoczęto badanie fazy 1 w czerwcu 2018 r. Brak równowagi osmotycznej, a następnie napływ wody przez AQP4 następuje w wyniku braku tlenu i prowadzi do obrzęku, przesunięcia linii środkowej, zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego i przepukliny mózgu, co prowadzi do trwałego kalectwa lub śmierci. Celuje w tę samą fizjologię, co BIIB-093 firmy Biogen (gliburyd do wstrzykiwań lub CIRARA), ale inną drogą. Obrzęk znajduje się dalej w kaskadzie niedokrwiennej niż niedotlenienie. | 0 | 0 | 0 | |
| 42 | Erytropoetyna (EPO) | 2002 | Kontroluje produkcję czerwonych krwinek | 39 | 9 | Testowany ponownie w 2009 roku. Badanie kliniczne nie wykazało znaczącej różnicy w powrocie do zdrowia neurologicznego. Znacznie zwiększona śmiertelność i obawy dotyczące bezpieczeństwa | 11 | 2 | 0 | |
| 43 | ARL 15896 (AR-A15896AR) | 1999 | Antagonista NMDA | 39 | 15 | 10 | 8 | 0 | ||
| 44 | Piracetam | 1988 | modulator AMPA (NA+). | 39 | 5 | 4 | 1 | 0 | ||
| 45 | Szczawian nafronylu (naftidrofuryl) | 1978 | Antagonista serotoniny | 38 | 5 | 6 | 2 | 0 | ||
| 46 | ACEA 1021 (licostinel) | 1997 | Antagonista miejsca glicyny NMDA | 37 | 25 | 19 | 6 | 0 | ||
| 47 | Propentofilina (HWA 285) | 1992 | Inhibitor fosfodiesterazy | 37 | 7 | 9 | 2 | 0 | ||
| 48 | S-0139 (SB-737004) | 1999 | Antagonista endoteliny | 36 | 4 | 3 | 1 | 0 | ||
| 49 | PG2 (polisacharydy Astragalus membranaceus) | 2015 | chińskie zioło, przeciwzapalne | 36 | 1 | Niejasny status badania klinicznego fazy IV. | 1 | 0 | 0 | |
| 50 | Krocetynian transsodowy | 2018 | zwiększa dyfuzję tlenu | 35 | 3 | 3 | ||||
| 51 | TNK (tenekteplaza) | 2000 | Środek trombolityczny | 35 | 2 | 2 | 0 | 0 | ||
| 52 | Siarczan magnezu | 1993 | Bloker kanałów jonowych NMDA. Antagonista wapnia | 35 | 10 | Pierwszy testowany lek, który otrzymał znaczną liczbę pacjentów w ciągu pierwszych 2 godzin w badaniu FAST-MAG. Wyniki fazy III opublikowane w 2015 roku nie wykazały korzyści terapeutycznych. | 11 | 0 | 0 | |
| 53 | propanolol | 1988 | Blokada β-adrenergiczna, Stabilizacja błony | 34 | 4 | Ostatnio studiował w 2013 r. Faza II/III zakończona, ale wyników nie opublikowano. | 3 | 8 | 0 | |
| 54 | Mannitol | 1978 | Środek hiperosmotyczny. Zmniejsza obrzęki i ICP | 34 | 19 | 10 | 15 | 1 | ||
| 55 | Dekstran | 1969 | Hemodylucja | 34 | 7 | 4 | 5 | 1 | ||
| 56 | N-acetylocysteina (NAC) | 2015 | Zmiatacz wolnych rodników | 33 | 1 | 1 | 0 | 0 | ||
| 57 | PS519/MLN519 | 2000 | Inhibitor proteasomu | 32 | 14 | 11 | 3 | 0 | ||
| 58 | Heparyna | 1979 | Środek przeciwzakrzepowy | 32 | 17 | 10 | 10 | 3 | ||
| 59 | FK506 ( pakrolimus ) | 2004 | immunosupresyjne | 31 | 72 | Zatrzymany w fazie II, niepożądane skutki uboczne | 52 | 27 | 0 | |
| 60 | Czynnik hamujący neutrofile (rNIF, UK-279.276) | 2000 | Inhibitor neutrofili | 31 | 12 | 8 | 4 | 0 | ||
| 61 | YM90K | 1997 | antagonista AMPA | 31 | 23 | 19 | 6 | 0 | ||
| 62 | Aspiryna | 1995 | przeciwpłytkowe | 31 | 19 | 9 | 13 | 0 | ||
| 63 | Lowastatyna (inaczej symwastatyna) | 2001 | Inhibitor reduktazy HMGCoA | 30 | 20 | Rekrutacja do badania II fazy zakończona w 2017 r., wyniki niepublikowane od 2019 r. | 11 | 1 | 0 | |
| 64 | Leczenie tlenem normobarycznym | 2009 | Dostarczanie tlenu | 30 | 6 | Przeprowadzono kilka badań na ludziach oceniających terapię tlenem normobarycznym w leczeniu udaru. Jednak nie ma zbyt wiele miejsca na zwiększenie dostarczania tlenu, ponieważ zwiększenie stężenia wdychanego tlenu nie zwiększa znacznie poziomu tlenu we krwi. Normalne nasycenie krwinek czerwonych tlenem wynosi 95-99%, a osocze rozpuszcza tylko niewielką ilość tlenu. Badania na ludziach nie wykazały istotnej różnicy w regeneracji neurologicznej. Żadne badania nie wykazały, że terapia jest szkodliwa. | 5 | 0 | 1 | |
| 65 | Podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (trafermin. Fiblast) | 1998 | Czynnik wzrostu | 29 | 35 | 22 | 19 | 0 | ||
| 66 | Nalokson | 1981 | Antagonista opioidów | 29 | 7 | 8 | 7 | 0 | ||
| 67 | Ebselen | 2009 | Zmiatacz wolnych rodników; syntetyczny selen organiczny o działaniu przeciwzapalnym, przeciwutleniającym i cytoprotekcyjnym; naśladować peroksydazę glutationową | 27 | 9 | Testowany w fazie III, ale nigdy nie trafił na rynek, a teraz nie jest chroniony patentem. | 10 | 6 | 0 | |
| 68 | BIII-890-CL | 2001 | Bloker kanału sodowego | 27 | 6 | Nadal w procesie w 2014 roku | 6 | 0 | 0 | |
| 69 | YM872 | 1999 | antagonista AMPA | 27 | 32 | 22 | 8 | 0 | ||
| 70 | Ebselen (Harmokisane) | 1998 | Zmiatacz wolnych rodników | 27 | 9 | 10 | 6 | 0 | ||
| 71 | Abcyksymab (reopro, c7E3 Fab) | 1998 | Przeciwpłytkowe: inhibitor glikoproteiny | 27 | 2 | 1 | 1 | 0 | ||
| 72 | Tirilazad (U74006F) | 1994 | Zmiatacz wolnych rodników | 26 | 16 | 11 | 8 | 0 | ||
| 73 | nimodypina | 1984 | lek przeciwnadciśnieniowy | 26 | 37 | Może być w badaniach klinicznych w Chinach w 2016 roku, ale status jest nieznany. Nieudane wcześniejsze próby kliniczne. | 24 | 28 | 0 | |
| 74 | Enoksaparyna | 2003 | Przeciwzakrzepowe | 25 | 25 | 12 | 13 | 0 | ||
| 75 | ONO-2506 | 2003 | Środek modulujący astrocyty Anenuuje zewnątrzkomórkową monaminę | 25 | 8 | 5 | 3 | 0 | ||
| 76 | EGB-761 (ekstrakt z miłorzębu japońskiego) | 1995 | Inhibitor MAO Przeciwpłytkowy. | 25 | 15 | 13 | 3 | 0 | ||
| 77 | cytykolina (cholina CDP) | 1987 | Prekursor błon, przeciwutleniacz | 25 | 13 | 4 | 9 | 0 | ||
| 78 | Edarawon (MCI-186) | 2001 | Zmiatacz wolnych rodników o działaniu nootropowym i neuroprotekcyjnym | 24 | 8 | Zatwierdzony w Japonii. | 7 | 5 | 0 | |
| 79 | Leczenie tlenem hiperbarycznym | 1966 | Dostawa tlenu | 24 | 17 | 13 | 5 | 2 | ||
| 80 | Indometacyna | 2001 | Inhibitor cyklooksygenazy | 23 | 2 | 3 | 2 | 0 | ||
| 81 | Lubeluzol | 1994 | Bloker kanału sodowego/wapniowego Inhibitor NOS | 23 | 19 | 13 | 8 | 0 | ||
| 82 | Pentaskrobia hydroksyetyloskrobiowa | 1980 | Hemodylucja | 23 | 3 | 4 | 3 | 1 | ||
| 83 | Cyklosporyna A | 2014 | immunosupresyjne | 22 | 1 | Nieskuteczne w zmniejszaniu rozmiaru zawału. Jednak mniejszy rozmiar zawału obserwowano u pacjentów z niedrożnością proksymalnej tętnicy mózgowej i wydajną rekanalizacją. | 9 | 2 | 0 | |
| 84 | natalizumab | 2016 | zapobiega przemieszczaniu się leukocytów przez barierę krew-mózg | 22 | 3 | Przerwane przez firmę Biogen po badaniu fazy II wykazało, że natalizumab podany ≤24 godziny po ostrym udarze niedokrwiennym nie poprawił wyników pacjentów. | 4 | 2 | 0 | |
| 85 | Anerod | 1983 | Wyczerpywanie się fibrynogenu | 21 | 4 | 4 | 1 | 0 | ||
| 86 | ZK200775 (MPQX) | 1997 | antagonista AMPA | 19 | 21 | 12 | 9 | 0 | ||
| 87 | Deksametazon | 1971 | Glikokortykosteroid, przeciwzapalny | 19 | 11 | Kontynuacja w 2011 r. Badania kliniczne wykazały, że poprawa poziomu świadomości była istotna statystycznie w grupie leczonej deksametazonem, ale nie zmniejszała objętości obszaru hipodensyjnego. | 7 | 8 | 1 | |
| 88 | Nikarawen (N,N′ - propylenodinikotynoamid) | 2001 | Zmiatacz wolnych rodników | 17 | 4 | 2 | 2 | 0 | ||
| 89 | Insulina | 1993 | Obniża poziom glukozy | 16 | 5 | 4 | 1 | 2 | ||
| 90 | ABL-101 (Oksycyt) | 2018 | Dostarczanie tlenu | 15 | 1 | Opracowany przez Aurum Biosciences, wcześniej opracowany przez Oxycyte. Emulsja perfluorowęglowodorowa , która działa jak substytut krwi. | 1 | 0 | 0 | |
| 91 | BMS-204352 | 1998 | Otwieracz kanałów potasowych | 14 | 9 | 7 | 1 | 0 | ||
| 92 | Enlimomab (przeciwciało anty-ICAM-1) | 1996 | Inhibitor migracji i adhezji leukocytów | 14 | 9 | 6 | 7 | 1 | ||
| 93 | nikardypina | 1988 | Antagonista wapnia | 11 | 6 | 8 | 10 | 0 | ||
| 94 | Argatroban | 1986 | Środek przeciwzakrzepowy | 11 | 4 | 3 | 3 | 0 | ||
| 95 | TAK-218 | 2001 | Supresor dopaminy | 10 | 1 | 0 | 1 | 0 | ||
| 96 | Paracetemol (acetaminofen) | 2009 | Przeciwbólowy/przeciwgorączkowy inhibitor COX | 8 | 1 | 0 | 1 | 0 | ||
| 97 | n-PA/tPA (alteplaza) | 1988 | Przeciwzakrzepowe | 4 | 86 | 52 | 38 | 11 | ||
| 98 | Gangliozyd GM1 | 1984 | Metabolizm, wzrost | 4 | 1 | 6 | 4 | 0 | ||
| 99 | GSK249320 | 2013 | Antagonizuje lub neutralizuje hamowanie, w którym pośredniczy glikoproteina związana z mieliną (MAG). | 0 | 1 | GlaxoSmithKline, wycofane w 2017 roku po wykazaniu braku efektu w analizie śródokresowej. | 0 | 1 | 0 | |
| 100 | symwastatyna | 2008 | Inhibitor reduktazy HMGCoA Przeciwutleniacz | 0 | 1 | Nie stwierdzono różnic między grupami leczenia pod względem głównego wyniku. | 0 | 1 | 0 | |
| 101 | Baklofen | 2001 | Antagonista GABA-B | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | ||
| 102 | amfetaminy | 2003 | Środek pobudzający | -3 | 1 | 1 | 2 | 0 | ||
| 103 | Papaweryna | 1976 | Bloker kanału wapniowego | -3 | 1 | 0 | 1 | 0 | ||
| 104 | Flunaryzyna | 1990 | Bloker kanału wapniowego | -6 | 3 | 4 | 1 | 1 | ||
| 105 | Prosatacyklina | 1984 | Przeciwpłytkowy: eikozanoid rozszerzający naczynia krwionośne | -6 | 1 | 1 | 1 | 0 | ||
| 106 | tPA (>3 godziny) | 1995 | trombolityczne | -39 | 2 | Dane na zwierzętach wykazały korzyści poniżej 3 godzin po wystąpieniu udaru i szkodliwe działanie po trzech godzinach (zwiększenie objętości zawału). Dane są obliczane na podstawie wykresu gąsienicy na rysunku 1. | 0 | 7 | 2 | |
| 107 | Streptokinaza | 1963 | trombolityczne | -525 | 6 | 1 | 4 | 5 | ||
| 108 | LT3001 | 2019 | Trombolityczne i przeciwutleniające | 0 | 0 | Lumosa Therapeutics prowadziła badanie kliniczne fazy II w 2022 roku | 0 | 0 | 0 | |
| 109 | TMS-007 | 2014 | trombolityczne | 0 | 0 | Firma Biogen nabyła TMS-007 w 2021 roku po pozytywnym wyniku badania fazy IIa. | 0 | 0 | 0 | |
| 110 | GM602 | 2016 | przeciwzapalny | — | - | Faza II zakończona, ale wydaje się, że żadna faza III nie została rozpoczęta. Prowadzony przez Genervona. Brak opublikowanych danych przedklinicznych. | - | - | - | |
| 111 | Witamina B2 | 2015 | Powoduje zmniejszenie ekscytotoksyczności za pośrednictwem glutaminianu | — | 0 | Faza II zakończona, ale nie opublikowano wyników. | 0 | 0 | 0 | |
| 112 | Irbesartan | 2012 | Antagonista receptora AT1 Przeciwnadciśnieniowy | — | - | Wydaje się, że środek nie modyfikuje zasadniczo wzrostu zawału. | 1 | - | - | |
| 113 | Lu AA24493 (karbamylowana erytropoetyna CEPO) | 2011 | Kontroluje produkcję czerwonych krwinek | — | - | Nieznane roszczenia dotyczące toksyczności zatrzymały rozwój. Test prowadzony przez H. Lundbeck AS | - | - | - | |
| 114 | NTx-265 | 2009 | Regeneracja; Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) i epoetyna alfa (EPO) | — | - | Brak istotnej różnicy w wyzdrowieniu neurologicznym. | - | - | - | |
| 115 | ILS-920 | 2009 | Bloker kanału Calicum | — | - | Obecnie należący do firmy Pfizer, ale nie znajduje się już w rurociągu firmy Pfizer. | - | - | - | |
| 116 | Eptyfibatyd (kromafiban; Integrilina) | 2003 | Przeciwpłytkowe: inhibitor glikoproteiny | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 117 | Desmoteplaza (DSPA) | 2002 | Przeciwzakrzepowe | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 118 | S-1746 | 2001 | Antagonista glicyny/AMPA NMDA | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 119 | Tirofiban (MK-383, aggrastat) | 2001 | Przeciwpłytkowe: inhibitor glikoproteiny | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 120 | Triflusal (kwas 2-acetoksy-4-trifluorometylobenzoesowy) | 2001 | Inhibitor metabolizmu kwasu arachidonowego (przeciwpłytkowy) | — | 0 | 1 | 2 | 0 | ||
| 121 | Cerebrolizyna | 2001 | Nootropowe | — | 0 | Do badania włączono łącznie 1070 pacjentów. Pięciuset dwudziestu dziewięciu pacjentów przydzielono do Cerebrolysin, a 541 do placebo. Potwierdzający punkt końcowy nie wykazał istotnej różnicy między grupami leczonymi. Jednakże, gdy powtórzono wstępnie zdefiniowaną stratyfikację według ciężkości z kryterium NIHSS, można było wykazać niewielką przewagę cerebrolizyny w podgrupie z wyjściowym NIHSS>12 (OR, 1,27; CI-LB, 0,97; P=0,04). Również przy zastosowaniu mRS stwierdzono niewielką przewagę w podgrupie z wyjściowym NIHSS>12 (OR, 1,27; CI-LB, 0,90; P=0,09). Poniższa analiza skupiła się również tylko na wyjściowych punktach NIHSS >12 podgrup i dostarczyła globalnego wyniku testu dla wszystkich 3 kryteriów łącznie. Ten globalny test daje MW=0,53 (CI-LB, 0,47; P=0,16), co wskazuje na korzystny trend dla Cerebrolysin u badanych pacjentów. | 1 | 1 | 0 | |
| 122 | DP-b99 (DPBAPA) | 2000 | Chelator wapnia | — | 0 | Tymczasowa analiza daremności nie wykazała dowodów na skuteczność, opublikowana w 2008 roku. | 0 | 0 | 0 | |
| 123 | Diazepam (valium) | 2000 | Benzodiazepina | — | 0 | 0 | 1 | 0 | ||
| 124 | Certoparyna | 2000 | Środek przeciwzakrzepowy | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 125 | Dalteparyna | 2000 | Środek przeciwzakrzepowy | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 126 | Radix salviae miltiorrhizae | 2000 | Przeciwutleniacz Częściowy inhibitor endoteliny-1 | — | 0 | 1 | 1 | 0 | ||
| 127 | trójazotan glicerolu | 1999 | BEZ dawcy | — | - | Wyniki fazy III opublikowane w 2015 r. Do ENOS włączono 4011 uczestników z ostrym udarem mózgu (w ciągu 48 godzin od początku). Ogólnie rzecz biorąc, nie było znaczącej zmiany w wynikach czynnościowych mierzonych przy użyciu zmodyfikowanej skali Rankina w 90. dniu ani żadnych drugorzędnych wyników. Bez patentu. 7 dolarów za łatkę. | 1 | 0 | 0 | |
| 128 | Cyleksetyl kandesartanu (TCV-116, Blopress, CV-11974) | 1999 | Antagonista receptora AT1 Przeciwnadciśnieniowy | — | - | Wyniki opublikowane w 2012 r.: brak istotnej różnicy w powrocie do zdrowia neurologicznego; sugerowany szkodliwy efekt | - | - | - | |
| 129 | Fludrokortyzon | 1999 | Mineralokortykoid | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 130 | LDP-01 (przeciwciało anty-β-2-integryny) | 1999 | Inhibitor adhezji i migracji leukocytów | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 131 | nalmefen | 1998 | Antagonista opioidów | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 132 | NP 1506 | 1998 | Bloker kanałów jonowych NMDA | — | 0 | 6 | 2 | 0 | ||
| 133 | RPR 109891 | 1998 | Inhibitor glikoproteiny przeciwpłytkowej | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 134 | Tinzaparyna | 1998 | Środek przeciwzakrzepowy | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 135 | Org 10172 (danaparoid, orgaran) | 1997 | Przeciwzakrzepowe | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 136 | Semax | 1997 | Pochodna ACTH-4-10 | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 137 | glicyna | 1996 | Antagonista NMDA | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 138 | Fosfentoyn | 1995 | Bloker kanału sodowego, inhibitor uwalniania glutaminianu | — | 0 | Faza III zakończyła się wcześniej z powodu daremności. | 0 | 0 | 0 | |
| 139 | Batroxobin (defibraz, DF-521) | 1995 | Wyczerpywanie się fibrynogenu | — | 0 | 4 | 0 | 0 | ||
| 140 | nadroparyna | 1995 | Przeciwzakrzepowe | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 141 | Defibrotyd (polideoksyrybonukleotyd) | 1989 | Przeciwpłytkowe: inhibitor glikoproteiny | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 142 | Atenol (tenormin) | 1988 | Beta-bloker | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 143 | Kortykotropina | 1987 | Modulator receptora GABA Hormon przysadki mózgowej | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 144 | PY 108-068 | 1986 | Antagonista wapnia | — | 0 | 2 | 0 | 0 | ||
| 145 | Trazodon (Desyrel) | 1986 | Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 146 | Nicergolina | 1985 | Agonista receptorów adrenergicznych α2 | — | 0 | 1 | 0 | 0 | ||
| 147 | Nicergolina | 1985 | Agonista receptora alfa2 adrenergicznego | — | 0 | 1 | 0 | 0 | ||
| 148 | Pentoksyfilina | 1981 | Poprawić przepływ kapilarny | — | 0 | 0 | 1 | 0 | ||
| 149 | Hydergina | 1978 | Nootropowy, przeciwutleniacz. | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 150 | Tinofedryna (D 8955, Novocebrin) | 1978 | Przepływ krwi, przyspieszony metabolizm | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 151 | Nikotynian ksantynolu (Sadamin) | 1977 | Witamina B(3): wzmacniacz metaboliczny | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 152 | Aminofilina | 1976 | Inhibitor fosfodiesterazy | — | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 153 | Glicerol | 1972 | Środek hiperosmolarny | — | 0 | 0 | 2 | 0 | ||
| 154 | cyklandelat | 1966 | Środek rozszerzający naczynia krwionośne (modulator wapnia) | — | 0 | 0 | 0 | 0 |
Kategorie: