Ansuwimab
| Przeciwciało monoklonalne | |
|---|---|
| Typ | Całe przeciwciało |
| Źródło | Człowiek |
| Cel | Zair ebolawirus |
| Dane kliniczne | |
| Nazwy handlowe | Ebanga |
| Inne nazwy | Ansuvimab-zykl, mAb114 |
| Dane licencyjne | |
Drogi podania |
Dożylny |
| Klasa narkotykowa | Przeciwciało monoklonalne |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| Bank Leków | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6368 H 9924 N 1724 O 1994 S 44 |
| Masa cząsteczkowa | 143 950,15 - g·mol 1 |
Ansuvimab , sprzedawany pod marką Ebanga , jest lekiem z przeciwciałami monoklonalnymi do leczenia infekcji Zair ebolavirus (Ebolavirus).
Najczęstsze objawy to gorączka, tachykardia (szybkie bicie serca), biegunka, wymioty, niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi), tachypnea (przyspieszony oddech) i dreszcze; jednak są to również typowe objawy zakażenia wirusem Ebola.
Ansuvimab został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w grudniu 2020 roku.
Chemia
Lek składa się z pojedynczego przeciwciała monoklonalnego (mAb) i początkowo został wyizolowany z unieśmiertelnionych komórek B, które uzyskano od osoby, która przeżyła wybuch epidemii wirusa Ebola w 1995 r. w Kikwit w Demokratycznej Republice Konga . W ramach prac wspieranych przez Narodowe Instytuty Zdrowia Stanów Zjednoczonych i Agencję Zaawansowanych Projektów Obronnych sekwencje łańcucha ciężkiego i lekkiego mAb ansuwimabu sklonowano do linii komórkowych CHO , a początkowe serie produkcyjne zostały wyprodukowane przez firmę Cook Phamica dba Catalent na zlecenie firmy Medimmune .
Mechanizm akcji
Neutralizacja
Ansuvimab to terapia przeciwciałami monoklonalnymi podawana dożylnie pacjentom z wirusem Ebola . Ansuvimab jest przeciwciałem neutralizującym , co oznacza, że wiąże się z białkiem na powierzchni wirusa Ebola , które jest niezbędne do zakażenia komórek. Konkretnie, ansuwimab neutralizuje infekcję, wiążąc się z regionem glikoproteiny otoczki wirusa Ebola, która pod nieobecność ansuwimabu wchodziłaby w interakcję z białkiem receptora komórkowego wirusa, Niemann-Pick C1 (NPC1) . Ta „konkurencja” ansuvimabu zapobiega wiązaniu się wirusa Ebola z NPC1 i „neutralizuje” zdolność wirusa do infekowania docelowej komórki.
Funkcja efektorowa
Przeciwciała mają regiony fragmentów wiążących antygen (Fab) i regiony fragmentów stałych (Fc) . Neutralizacja infekcji wirusowej następuje, gdy regiony Fab przeciwciał wiążą się z antygenem (antygenami) wirusa w sposób blokujący infekcję. Przeciwciała są również zdolne do bezpośredniego „zabijania” cząstek wirusa i/lub zabijania zakażonych komórek przy użyciu „funkcji efektorowych” za pośrednictwem przeciwciał, takich jak opsonizacja, cytotoksyczność zależna od dopełniacza , cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał i fagocytoza zależna od przeciwciał . Te funkcje efektorowe są zawarte w regionie Fc przeciwciał, ale są również zależne od wiązania regionu Fab z antygenem. Funkcje efektorowe wymagają również użycia dopełniacza w surowicy lub receptora Fc na błonach komórkowych. Stwierdzono, że ansuwimab jest zdolny do zabijania komórek poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał. Inne funkcjonalne testy zabijania nie zostały przeprowadzone. [ potrzebne źródło ]
Historia
Ansuvimab jest przeciwciałem monoklonalnym , które jest oceniane jako lek na chorobę wywołaną wirusem Ebola . Jego odkryciem kierowało laboratorium Nancy Sullivan z Centrum Badań Szczepionek Narodowego Instytutu Zdrowia w Stanach Zjednoczonych oraz JJ Muyembe-Tamfum z Institut National pour la Recherche Biomedicale (INRB) w Demokratycznej Republice Konga , we współpracy z Instytutem for Research in Biomedicine (IRB) (Bellinzona, Szwajcaria) oraz Instytut Badań Medycznych Chorób Zakaźnych Armii Stanów Zjednoczonych . Ansuvimab został wyizolowany z krwi osoby, która przeżyła wybuch epidemii wirusa Ebola w 1995 roku w Kikwit w Demokratycznej Republice Konga mniej więcej dziesięć lat później.
W 2018 r. Martin Gaudinski przeprowadził badanie kliniczne fazy 1 ansuvimabu w ramach programu badań klinicznych Vaccine Research Center kierowanego przez Julie E. Ledgerwood . Ansuvimab jest również oceniany podczas wybuchu epidemii eboli w Kiwu Północnym w 2018 roku .
Ansuvimab wykazał również sukces w obniżaniu śmiertelności z ~ 70% do około 34%. W sierpniu 2019 r. kongijskie władze ds. zdrowia, Światowa Organizacja Zdrowia i amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia promowały stosowanie ansuwimabu wraz z atoltivimabem/maftivimabem/odesivimabem , podobnym lekiem wytwarzanym przez firmę Regeneron , stosując przeciwciała monoklonalne, zamiast innych metod leczenia powodujących wyższe wskaźniki śmiertelności. po zakończeniu badań klinicznych w czasie epidemii.
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła ansuwimab głównie na podstawie dowodów z badania klinicznego (badanie 1/ NCT NCT03719586) z udziałem 342 uczestników z zakażeniem wirusem ebola Zaire . Do badania włączono noworodków, dzieci i dorosłych uczestników (w tym kobiety w ciąży) z zakażeniem wirusem ebola Zairu . Wszyscy uczestnicy otrzymali standardową opiekę wspomagającą w chorobie. Oprócz standardowej opieki, uczestnicy zostali losowo przydzieleni do otrzymania jednorazowej dawki ansuvimabu lub jednego z trzech innych typów leczenia eksperymentalnego (w tym jednego jako grupy kontrolnej). Uczestnicy i pracownicy służby zdrowia wiedzieli, jakie leczenie jest stosowane. Proces przeprowadzono w czterech miejscach w Demokratycznej Republice Konga podczas wybuchu epidemii, która rozpoczęła się w sierpniu 2018 r.
Odkrycie
Artykuł z 2016 roku opisuje starania, w jaki sposób ansuwimab został pierwotnie opracowany w ramach wysiłków badawczych prowadzonych przez dr Nancy Sullivan z Centrum Badań Szczepionek Narodowych Instytutów Zdrowia w Stanach Zjednoczonych i dr JJ Muyembe-Tamfum z Institut National de Recherche Biomedicale (INRB ) w Demokratycznej Republice Konga . W ten wspólny wysiłek zaangażowali się również naukowcy z Instytutu Badań Biomedycznych i Instytutu Badań Medycznych Armii Stanów Zjednoczonych ds. Chorób Zakaźnych . Osoba, która przeżyła wybuch epidemii wirusa Ebola w 1995 roku w Kikwit w Demokratycznej Republice Konga , oddała krew na rzecz projektu, który rozpoczął się mniej więcej dziesięć lat po wyzdrowieniu. Komórki B pamięci wyizolowane z krwi osoby, która przeżyła, unieśmiertelniono , hodowano i badano pod kątem ich zdolności do wytwarzania przeciwciał monoklonalnych , które reagowały z glikoproteiną wirusa Ebola . Ansuvimab zidentyfikowano w jednej z tych hodowli, a przeciwciała zsekwencjonowano z komórek. Sekwencje te sklonowano następnie do rekombinowanych plazmidów DNA iw komórkach pochodzących z komórek HEK 293 wytworzono oczyszczone białko przeciwciała do wstępnych badań .
Połączenie ansuwimabu i mAb100
W eksperymencie opisanym w artykule z 2016 roku makaki rezusy zostały zakażone wirusem Ebola i potraktowane kombinacją ansuvimabu i innego przeciwciała wyizolowanego od tego samego osobnika, mAb100. Trzy dawki kombinacji podawano raz dziennie, zaczynając od 1 dnia po zakażeniu zwierząt. Zwierzę kontrolne zmarło, a wszystkie leczone zwierzęta przeżyły.
Monoterapia ansuwimabem
W drugim eksperymencie opisanym w artykule z 2016 r. makaki rezusy zostały zakażone wirusem Ebola i leczone wyłącznie ansuwimabem. Trzy dawki ansuwimabu podawano raz dziennie, począwszy od 1 dnia lub 5 dni po zakażeniu zwierząt. Zwierzęta kontrolne padły, a wszystkie leczone zwierzęta przeżyły. Niepublikowane dane, o których mowa w publikacji wyników badania klinicznego fazy I ansuwimabu z 2018 r., wskazują, że pojedyncza infuzja ansuwimabu zapewnia pełną ochronę makaków rezus i była podstawą dawkowania stosowanego w badaniach na ludziach.
Rozwój
Ansuvimab został opracowany przez Vaccine Research Center przy wsparciu Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych i Agencji Zaawansowanych Projektów Obronnych . Sekwencje łańcucha ciężkiego i lekkiego mAb ansuwimabu sklonowano w liniach komórkowych CHO , aby umożliwić wytwarzanie produktu przeciwciała na dużą skalę do stosowania u ludzi.
Testy bezpieczeństwa ludzi
Na początku 2018 r. dr Martin Gaudinski przeprowadził badanie kliniczne I fazy dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki ansuwimabu w ramach Programu Badań Klinicznych Centrum Badań Szczepionek , kierowanego przez dr Julie E. Ledgerwood . Badanie przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych w Centrum Klinicznym NIH i przetestowano wlewy pojedynczej dawki ansuwimabu w ciągu 30 minut. Badanie wykazało, że ansuwimab był bezpieczny, miał minimalne skutki uboczne i miał okres półtrwania wynoszący 24 dni.
Bioterapia Ridgebacka
Ridgeback Biotherapeutics uzyskała w 2018 roku od Narodowego Instytutu Zdrowia – Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych . Ansuvimab otrzymał leku sierocego w maju 2019 i marcu 2020.
Eksperymentalne zastosowanie w Demokratycznej Republice Konga
Podczas wybuchu epidemii eboli w prowincji Équateur w 2018 r . Ministerstwo Zdrowia Publicznego Demokratycznej Republiki Konga (DRK) zwróciło się o ansuvimab. Ansuvimab został zatwierdzony do użytku przez współczucie przez protokół etyczny MEURI Światowej Organizacji Zdrowia oraz przez radę etyczną DRK. Ansuvimab został wysłany wraz z innymi środkami terapeutycznymi do miejsc ogniska. Jednak epidemia dobiegła końca, zanim pacjentom podano jakiekolwiek środki terapeutyczne.
Kivu w DRK odnotowano odrębną epidemię ( wybuch epidemii wirusa Ebola w Kivu w latach 2018–2020 ). Po raz kolejny ansuvimab uzyskał zgodę do stosowania w trybie współczucia przez komisje etyczne WHO MEURI i DRK i został podany wielu pacjentom zgodnie z tymi protokołami. W listopadzie 2018 r. Rozpoczęto otwarte, randomizowane badanie kliniczne Pamoja Tulinde Maisha (PALM [razem ratujemy życie]) w wielu jednostkach terapeutycznych, testując ansuvimab, atoltivimab / maftivimab / odesivimab (REGN-EB3) i remdesivir do ZMapp . Pomimo trudności związanych z prowadzeniem badania klinicznego w strefie konfliktu, badacze zapisali 681 pacjentów, aby osiągnąć swój cel 725. Wstępna analiza przeprowadzona przez Radę ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB) pierwszego 499 pacjenta wykazała, że ansuwimab i REGN-EB3 były lepszy od komparatora ZMapp . Ogólna śmiertelność pacjentów w grupach ZMapp i remdesivir wyniosła 49% i 53% w porównaniu z 34% i 29% dla ansuvimabu i REGN-EB3. Patrząc na pacjentów, którzy przybyli wcześnie po pojawieniu się objawów choroby, przeżycie wyniosło 89% dla ansuvimabu i 94% dla REGN-EB3. Chociaż badanie nie było w stanie określić, czy istnieje jakakolwiek różnica między REGN-EB3 a ansuvimabem, różnica przeżycia między tymi dwiema terapiami a ZMapp była znacząca. Doprowadziło to do wstrzymania badania przez DSMB, a badacze PALM wycofali remdesivir i ZMapp z badania klinicznego. Wszyscy pacjenci w wybuchu epidemii, którzy zdecydują się wziąć udział w badaniu, otrzymają teraz ansuvimab lub REGN-EB3.
W październiku 2020 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała atoltivimab/maftivimab/odesivimab (Inmazeb, dawniej REGN-EB3) ze wskazaniem do leczenia zakażenia wywołanego przez Zaire ebolavirus .
Linki zewnętrzne
- „Ansuwimab” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Numer badania klinicznego NCT03719586 dla „Badania terapeutyczne w leczeniu osób z chorobą wirusową Ebola” na ClinicalTrials.gov
