Białko kontrolne dopełniacza

Białko kontrolne dopełniacza to białka , które oddziałują ze składnikami układu dopełniacza .

Układ dopełniacza jest ściśle regulowany przez sieć białek znanych jako „regulatory aktywacji dopełniacza (RCA)”, które pomagają rozróżnić komórki docelowe jako „własne” lub „obce”. Podzbiór tej rodziny białek, białka kontroli dopełniacza (CCP), charakteryzuje się domenami konserwatywnych powtórzeń, które kierują interakcją ze składnikami układu dopełniacza. Te domeny „Sushi” zostały wykorzystane do zidentyfikowania innych domniemanych członków rodziny KPCh. Istnieje wiele innych białek RCA, które nie należą do tej rodziny.

Większość CCP zapobiega aktywacji układu dopełniacza na powierzchni komórek gospodarza i chroni tkanki gospodarza przed uszkodzeniami powodowanymi przez autoimmunizację. Z tego powodu białka te odgrywają ważną rolę w chorobach autoimmunologicznych i nowotworach.

Członkowie

Większość dobrze zbadanych białek z tej rodziny można podzielić na dwie klasy:

Regulatory dopełniacza związane z błoną

  • Białko kofaktora błony, MCP ( CD46 )
  • Czynnik przyspieszający rozkład, DAF ( CD55 )
  • Protektyna ( CD59 )
  • Dopełniacz C3b/C4b Receptor 1, CR1 ( CD35 )
  • Regulator dopełniacza z nadrodziny immunoglobulin, CRIg

Rozpuszczalne regulatory dopełniacza

Zidentyfikowano inne białka z charakterystycznymi domenami CCP, w tym członków rodziny białek zawierających domenę sushi (SUSD) oraz rodziny ludzkich CUB i wielu domen sushi (CSMD).

Mechanizmy ochrony

Każda komórka w ludzkim ciele jest chroniona przez jedno lub więcej związanych z błoną białek RCA, CR1, DAF lub MCP. Czynnik H i C4BP krążą w osoczu i są rekrutowane na własne powierzchnie poprzez wiązanie się z polisacharydami specyficznymi dla gospodarza, takimi jak glikozaminoglikany .

Większość CCP działa poprzez zapobieganie aktywności konwertazy. Konwertazy, w szczególności konwertazy C3 C3b.Bb i C4b.2a, to enzymy kierujące aktywacją dopełniacza poprzez aktywację C3b , centralnego składnika układu dopełniacza. Niektóre CCP, takie jak CD46, rekrutują inne RCA do proteolitycznej inaktywacji rozwijających się konwertaz. CD55 i inne CCP promują szybką dysocjację aktywnych enzymów. Inne CCP zapobiegają aktywności końcowych efektorów układu dopełniacza, na przykład CD59 blokuje oligomeryzację peptydu C9 dopełniacza, opóźniając tworzenie kompleksu atakującego błonę (MAC).

Na przykład C3b.Bb jest ważną konwertazą, która jest częścią szlaku alternatywnego i powstaje, gdy czynnik B wiąże C3b, a następnie jest rozszczepiany. Aby temu zapobiec, czynnik H konkuruje z czynnikiem B o wiązanie C3b; jeśli uda mu się związać, wówczas konwertaza nie powstaje. Czynnik H może znacznie łatwiej wiązać C3b w obecności kwasu sialowego , który jest składnikiem większości komórek w organizmie człowieka; odwrotnie, przy braku kwasu sialowego czynnik B może łatwiej wiązać C3b. Oznacza to, że jeśli C3b jest związany z „własną” komórką, obecność kwasu sialowego i wiązanie czynnika H zapobiegnie aktywacji kaskady dopełniacza; jeśli C3b jest związany z bakterią, czynnik B zwiąże się i kaskada rozpocznie się normalnie. Ten mechanizm regulacji immunologicznej z wykorzystaniem czynnika H został wykorzystany przez kilka patogenów bakteryjnych.

Struktura

Białka RCA zazwyczaj posiadają domeny CCP, zwane również domenami sushi lub krótkimi powtórzeniami konsensusu (SCR). Takie domeny beta-kanapkowe zawierają około 60 aminokwasowych , każda z 4 konserwatywnymi cysteinami ułożonymi w dwa konserwatywne wiązania dwusiarczkowe (utlenione w sposób „abab”) i konserwowany tryptofan , ale poza tym mogą się znacznie różnić w sekwencji. Ostatnio wykazano, że kolejność, relacje przestrzenne i struktura tych domen są niezbędne do określenia funkcji.

Pierwszą wyznaczoną strukturą CCP była struktura rozwiązania szesnastego modułu czynnika H (pdb:1hcc). Od tego czasu inne domeny CCP zostały rozwiązane albo za pomocą NMR (również badania relaksacji, np. moduł 2 i 3 z CD55 (pdb:1nwv)) lub za pomocą dyfrakcji rentgenowskiej (również z kokrystalizowanym partnerem, np. modułami CR2 CCP w kompleksie z C3d (pdb:1ghq)).

Znaczenie kliniczne

Dopełniacz jest zaangażowany w wiele chorób związanych z zapaleniem i autoimmunizacją. Wysiłki mające na celu opracowanie leków ukierunkowanych na interakcje między siecią RCA, CCP i składnikami układu dopełniacza doprowadziły do ​​opracowania skutecznych leków, w tym ekulizumabu .

Istnieją dwa podstawowe mechanizmy, dzięki którym dysfunkcja dopełniacza może przyczynić się do uszkodzenia tkanki:

  1. Zmniejszona ochrona tkanek gospodarza przed aktywacją dopełniacza z powodu braku lub braku funkcji CCP
  2. Wyczerpanie CRA z powodu ekspozycji komórek gospodarza, które aktywują dopełniacz (poprzez bezpośrednie uszkodzenie lub dysfunkcję) lub długotrwałego ataku potencjalnego patogenu, takiego jak podczas sepsy

Znaczenie regulacji dopełniacza dla dobrego zdrowia zostało podkreślone w niedawnych pracach, które wydają się sugerować, że osoby posiadające mutacje punktowe lub polimorfizmy pojedynczych nukleotydów w swoich genach dla czynnika H mogą być bardziej podatne na choroby, w tym atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy , choroby gęstych złogów (lub błonoproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek typu 2) oraz – przede wszystkim ze względu na częstość występowania u osób starszych – związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej . Transgeniczne świnie, które wykazują ekspresję ludzkich czynników regulujących dopełniacz, były jednymi z pierwszych transgenicznych świń wykorzystywanych do ksenotransplantacji .

Białka kontrolne dopełniacza również odgrywają rolę w nowotworach złośliwych . Białka dopełniacza chronią przed komórkami złośliwymi - zarówno poprzez bezpośredni atak dopełniacza, jak i poprzez inicjację cytotoksyczności zależnej od dopełniacza , która działa synergistycznie z terapiami specyficznymi przeciwciałami monoklonalnymi . Jednak wykazano, że niektóre komórki złośliwe mają zwiększoną ekspresję białek kontrolnych dopełniacza związanych z błoną, zwłaszcza CD46, DAF i CD59. Mechanizm ten pozwala niektórym nowotworom uniknąć działania dopełniacza.

CCP były szeroko wykorzystywane przez drobnoustroje chorobotwórcze. Neisseria gonorhoeae i Neisseria meningitidis , bakterie odpowiedzialne za rzeżączkę i zapalenie opon mózgowych, mają wiele dobrze przebadanych strategii unikania z udziałem CCP, w tym wiązania rozpuszczalnych regulatorów, takich jak czynnik H i C4bp. Wiele wirusów, takich jak Vaccinia, zawiera mimiki CCP w swojej otoczce w celu uniknięcia układu dopełniacza. Jeszcze inne drobnoustroje, takie jak wirus odry, wykorzystują CCP jako receptory, aby uzyskać dostęp do komórek podczas infekcji. Każda z tych strategii może stanowić cele dla rozwoju szczepionek, jak w przypadku N. meningitidis .

Niektóre formy schizofrenii charakteryzują się leżącym u podstaw biologicznym mechanizmem nadmiernego przycinania synaptycznego , w którym pośredniczy rozregulowany układ dopełniacza w mózgu. Odpowiednio, warianty genetyczne specyficznego dla mózgu inhibitora dopełniacza, CSMD1 , są związane z ryzykiem rozwoju schizofrenii.

Źródła

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Complement_control_protein&oldid=1139452511 ”