CMAH
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CMAHP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CMAH, CSAH, hydroksylaza cytydyno-monofosfo-N-acetyloneuraminowa, pseudogen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Cytydynowa hydroksylaza kwasu monofosfo- N -acetyloneuraminowego ( Cmah ) jest enzymem kodowanym przez gen CMAH . U większości ssaków enzym ten hydroksyluje kwas N-acetyloneuraminowy (Neu5Ac), wytwarzając kwas N-glikoliloneuraminowy (Neu5Gc). Neu5Ac i Neu5Gc to glikany ssaków, które tworzą glikokaliks , zwłaszcza sialoglikoproteiny , które są częścią rodziny kwasu sialowego . Odpowiednikiem CMAH u ludzi jest pseudogen (CMAHP); nie ma wykrywalnego Neu5Gc w normalnej tkance ludzkiej. Ten niedobór ma szereg proponowanych skutków dla ludzi, w tym zwiększony wzrost mózgu i lepsze samorozpoznawanie przez ludzki układ odpornościowy . Włączenie Neu5Gc z czerwonego mięsa i nabiału do tkanek ludzkich zostało powiązane z chorobami przewlekłymi, w tym cukrzycą typu 2 i przewlekłym stanem zapalnym .
Odkrycie
biosyntezy Neu5Gc z Neu5Ac został odkryty przez Shawa i Schauera w 1988 r., podczas gdy sekwencje białkowe i DNA dla Neu5Gc, Neu5Ac i CMAHP zostały opisane przez Irie i in . w 1998.
Ewolucja
Analizy genomowe wskazują, że geny CMAH są obecne tylko w deuterostomach , niektórych glonach jednokomórkowych i niektórych bakteriach . Krewni CMAH zaginęli w wielu innych liniach deuterostomów, w tym w osłonicach , wielu grupach ryb, aksolotlu , większości gadów i wszystkich ptakach. Wśród ssaków brak lub niefunkcjonalność genu występuje u małp z Nowego Świata, jeża europejskiego, fretek, niektórych nietoperzy, kaszalota i dziobaka. Te zwierzęta pozbawione funkcjonalnego CMAH nie wykazują ekspresji Neu5Gc.
Brak Neu5Gc u ludzi jest spowodowany delecją 92 bp egzonu ludzkiego genu CMAH . Sekwencje kodujące CMAH myszy, świń i szympansów zostały zbadane przy użyciu technik klonowania cDNA i stwierdzono, że są bardzo podobne. Jednak homologiczny ludzki cDNA różni się od tych cDNA delecją 92 bp w regionie 5'. Ta delecja, odpowiadająca eksonowi 5 genu mysiej hydroksylazy, powoduje mutację przesunięcia ramki odczytu i przedwczesne zakończenie łańcucha polipeptydowego u ludzi. Wydaje się, że Neu5Gc jest niewykrywalny w ludzkich tkankach, ponieważ skrócona wersja mRNA ludzkiej hydroksylazy nie może kodować aktywnego enzymu.
Delecja, która dezaktywowała ten gen, nastąpiła około 3,2 milionów lat temu , po rozejściu się ludzi od afrykańskich małp człekokształtnych , i szybko utrwaliła się w populacji ludzkiej. Pochodzenie tego pseudogenu u ludzi wskazuje na kolejny głęboki rozłam w Afryce, datowany na 2,9 milionów lat temu, ze złożoną późniejszą historią.
Dobór płciowy mógł przyczynić się do utrwalenia niefunkcjonalnego CMAH u ludzi. Ta hipoteza została przetestowana na myszach, przy czym samice niosące niefunkcjonalne CMAH wykazywały niezgodność reprodukcyjną z samcami niosącymi funkcjonalną CMAH z powodu migracji przeciwciał anty-Neu5Gc do żeńskiego układu rozrodczego i niszczenia plemników Neu5Gc-dodatnich.
Funkcja u innych ssaków
Kwasy sialowe, takie jak Neu5Ac i Neu5Gc, są końcowymi składnikami łańcuchów węglowodanowych glikokoniugatów zaangażowanych w interakcje ligand-receptor , komórka-komórka i komórka-patogen. Wykazano, że Neu5Gc bierze udział w różnych procesach u myszy, w tym w metabolizmie białek , transdukcji sygnału , metabolizmie większości cząsteczek organicznych i odporności.
Grupa krwi kota AB
Grupa krwi kota jest w większości pokryta systemem grup krwi AB, określonym przez allele CMAH, które posiada kot. Większość typu A wydaje się dominować nad recesywnym typem B, który występuje tylko z większą częstotliwością u niektórych ras. Wydaje się, że typ „AB” jest wyrażany przez trzeci allel recesywny.
Funkcja u ludzi
Neu5Gc wykryto w normalnej tkance ludzkiej, z większymi ilościami w tkankach płodowych i nowotworowych. Badania sugerują, że Neu5Gc może być doskonałym markerem komórek nowotworowych. Ponieważ Neu5Gc może być wytwarzany tylko przez funkcjonalny CMAH, który nie występuje u ludzi, naukowcy szukali alternatywnych źródeł Neu5Gc u ludzi. Obecne badania wskazują, że Neu5Gc jest włączany do ludzkich tkanek poprzez spożywanie czerwonego mięsa i nabiału. Ten proces włączania obejmuje makropinocytozę , dostarczanie do lizosomu i eksport wolnego Neu5Gc do cytozolu przez transporter sialiny.
Ponieważ Neu5Gc różni się od Neu5Ac tylko jednym tlenem, jest traktowany jak natywny kwas sialowy przez ludzkie szlaki biochemiczne . Jednak układ odpornościowy nie działa w ten sam sposób; wszyscy ludzie mają różne ilości zróżnicowanego spektrum przeciwciał anty-Neu5Gc. Jeśli Neu5Gc jest stale włączany do tkanek z powodu diety bogatej w czerwone mięso i nabiał, przeciwciała anty-Neu5Gc powodują przewlekłe stany zapalne, zwłaszcza w naczyniach krwionośnych i wyściółkach narządów wewnętrznych. Miejsca te są również częstymi miejscami miażdżycy tętnic i raków nabłonkowych , z których oba są związane ze spożywaniem czerwonego mięsa i nabiału i pogarszają je przewlekłe stany zapalne. Spożycie czerwonego mięsa i przewlekłe stany zapalne są również związane z chorobami takimi jak cukrzyca typu 2 i zależne od wieku zwyrodnienie plamki żółtej , więc Neu5Gc może być również powiązany z rozwojem tych zaburzeń.
Ostatnie dane sugerują, że niedotlenienie w raku może zwiększyć ekspresję lizosomalnego transportera kwasu sialowego, niezbędnego do włączenia Neu5Gc do tkanek ludzkich. Ponadto czynniki wzrostu mogą aktywować wzmocnioną makropinocytozę, co może zwiększyć wbudowywanie Neu5Gc. Badania wykazały, że tkanki płodu są również zdolne do pobierania Neu5Gc z pokarmu matki, co może wyjaśniać podwyższony poziom Neu5Gc u płodu ludzkiego.
Obecność Neu5Gc w różnych bioterapeutykach pochodzących z produktów pochodzenia zwierzęcego może mieć wpływ na zdrowie ludzi i wciąż jest przedmiotem badań. Niektóre powikłania mogą obejmować reakcje nadwrażliwości immunologicznej , skrócony okres półtrwania bioterapeutyku w krążeniu, tworzenie kompleksów immunologicznych , wzrost stężenia przeciwciał Neu5Gc, zwiększoną immunoreaktywność przeciwko polipeptydowi bioterapeutycznemu i bezpośrednie ładowanie większej ilości Neu5Gc do tkanek.
Implikacje dla ewolucji człowieka
Pseudogeny, takie jak CMAH, można wykorzystać do badania utrwalania alleli i historii demograficznej . Analizy haplotypów CMAH zostały wykorzystane do zbadania historii demograficznej człowieka w okresie plio-plejstocenu .
Funkcjonalna utrata CMAH po rozejściu się ludzi od małp człekokształtnych ma kilka implikacji dla jej roli w rozwoju człowieka, w tym mniej ograniczony wzrost mózgu i zwiększona wytrzymałość biegowa, dwie cechy uważane za ważne dla ewolucji człowieka. U większości ssaków ekspresja CMAH jest obniżona w mózgu, a eksperymentalna regulacja CMAH w górę jest śmiertelna u myszy. Eksperymentalna CMAH u myszy zwiększa wytrzymałość biegową i zmniejsza zmęczenie mięśni, co mogło być korzystne dla przodków Homo podczas utrwalania genu.
Implikacje dla patogeniczności
Utrata Neu5Gc u ludzi mogła przyczynić się do odporności na ogólne patogeny i zwiększonej patogenności patogenów specyficznych dla człowieka. Cholera specyficzna dla człowieka , która wykorzystuje kwasy sialowe gospodarza do wywołania odpowiedzi żołądkowo-jelitowej, preferencyjnie wykorzystuje Neu5Ac i jest hamowana przez Neu5Gc.
Niefunkcjonalizacja CMAH uczyniła ludzi bardziej podatnymi na niektóre wirusy poprzez zmniejszenie różnorodności kwasu sialowego. Wirusy, które wiążą się z Neu5Ac przed wejściem do komórki, są wzmacniane przez wysoką gęstość Neu5Ac, która byłaby zmniejszona, gdyby inne kwasy sialowe były obecne na błonach ludzkich komórek . Na przykład najpoważniejsza postać malarii u ludzi, P. falciparum , wiąże się z Neu5Ac na błonie czerwonych krwinek . W przeciwieństwie do tych negatywnych skutków, utrata CMAH powinna w rzeczywistości chronić ludzi przed wirusami atakującymi Neu5Gc, takimi jak te, które powodują choroby biegunkowe u zwierząt gospodarskich , E. coli K99 , koronawirus pasażowalnego zapalenia żołądka i jelit (TGEV) oraz małpi wirus 40 (SV40).
Dalsza lektura
- Varki A (lipiec 2001). „Niedobór kwasu N-glikoliloneuraminowego u ludzi”. Biochimie . 83 (7): 615–22. doi : 10.1016/S0300-9084(01)01309-8 . PMID 11522390 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (wrzesień 1996). „Normalizacja i odejmowanie: dwa podejścia ułatwiające odkrywanie genów” . Badania genomu . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Irie A, Suzuki A (lipiec 1998). „CMP-N-hydroksylaza kwasu acetyloneuraminowego jest wyłącznie nieaktywna u ludzi”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 248 (2): 330–3. doi : 10.1006/bbrc.1998.8946 . PMID 9675135 .
- Chou HH, Takematsu H, Diaz S, Iber J, Nickerson E, Wright KL i in. (wrzesień 1998). „Mutacja w ludzkiej hydroksylazie kwasu CMP-sjalowego wystąpiła po dywergencji Homo-Pan” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (20): 11751-6. Bibcode : 1998PNAS...9511751C . doi : 10.1073/pnas.95.20.11751 . PMC 21712 . PMID 9751737 .
- Muchmore EA, Diaz S, Varki A (październik 1998). „Różnica strukturalna między powierzchniami komórek ludzi i małp człekokształtnych”. American Journal of Physical Anthropology . 107 (2): 187–98. doi : 10.1002/(SICI)1096-8644(199810)107:2<187::AID-AJPA5>3.0.CO;2-S . PMID 9786333 .
- Hayakawa T, Satta Y, Gagneux P, Varki A, Takahata N (wrzesień 2001). „Inaktywacja za pośrednictwem glinu ludzkiego genu hydroksylazy kwasu CMP-N-acetyloneuraminowego” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (20): 11399–404. Bibcode : 2001PNAS...9811399H . doi : 10.1073/pnas.191268198 . PMC 58741 . PMID 11562455 .
- Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M i in. (wrzesień 2002). „Inaktywacja hydroksylazy kwasu CMP-N-acetyloneuraminowego nastąpiła przed ekspansją mózgu podczas ewolucji człowieka” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (18): 11736–41. Bibcode : 2002PNAS...9911736C . doi : 10.1073/pnas.182257399 . PMC 129338 . PMID 12192086 .