Dehydrogenaza pirogronianowa (lipoamid) alfa 2

Identyfikatory
PDHA2
	, PDHAL, dehydrogenaza pirogronianowa (lipoamid) alfa 2, dehydrogenaza pirogronianowa alfa 2, podjednostka dehydrogenazy pirogronianowej E1 alfa 2, dehydrogenaza pirogronianowa E1 podjednostka alfa 2, SPGF70 Identyfikatory
zewnętrzne
Lokalizacja genu ( Człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Ojej Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcja molekularna Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
Ortolodzy Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) Wyszukiwanie PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka

Dehydrogenaza pirogronianowa (lipoamid) alfa 2 , znana również jako podjednostka alfa składnika dehydrogenazy pirogronianowej E1, postać specyficzna dla jądra, mitochondrialna lub PDHE1-A typu II , jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen PDHA2 .

Struktura

Dwa dojrzałe białka PDHA łączą się z dwoma białkami PDHB, tworząc heterotetrameryczną podjednostkę E1. Struktury krystaliczne pozwoliły na stworzenie modelu, w którym enzym poddaje się ruchowi wahadłowemu 2-A swoich heterodimerów w celu przeprowadzenia katalizy . Białko kodowane przez ludzki gen PDHA2 jest częścią dehydrogenazy pirogronianowej . Cały ludzki kompleks ma wielkość 9,5 MDa i został opisany jako 60-meryczny, co oznacza, że ​​istnieje ponad 60 składników, które składają się na cały kompleks. Podjednostki te są zachowane u wielu gatunków, ponieważ funkcja tego kompleksu jest niezbędna do wytwarzania ATP dla wszystkich eukariontów . Każdy składnik jest odpowiedzialny za katalizę jednego etapu tego szlaku; kompleks ten istnieje w celu kierowania produktów pośrednich każdej reakcji do następnego enzymu, znacznie zwiększając w ten sposób szybkość reakcji.

Funkcjonować

Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej jest odpowiedzialny za oksydacyjną dekarboksylację pirogronianu , w wyniku której produktem końcowym jest Acetylo - CoA . Ogólnie kompleks katalizuje pięć reakcji, przy czym ogólna reakcja jest następująca:

Pirogronian + CoA + NAD ⁺ → acetylo-CoA + _CO2

Na 5 etapach przeprowadzanych przez ten kompleks wymagane są trzy różne koenzymy : pirofosforan tiaminy ( TPP), lipoamid i koenzym A. Ten etap jest tylko jednym z głównych szlaków metabolicznych prowadzonych przez eukarionty, podczas którego glukoza jest utleniana do dwutlenku węgla, wody i ATP . Kompleks E1 specyficznie wykorzystuje kofaktor TPP do rozszczepienia wiązania Calpha-C(=O) pirogronianu, a następnie przeniesienia grupy acetylowej do koenzymu TPP, w wyniku czego powstaje produkt pośredni, hydroksyloetylo-Tpp*E1, i wytwarzający _CO2 . Pierścień tiazolowy w TPP idealnie nadaje się do dodawania do grup karbonylowych i działa jako pochłaniacz elektronów lub grupa, która może wyciągać elektrony z reakcji i stabilizować półprodukt z niedoborem elektronów.

Rozporządzenie

Aktywność kompleksu PDH w tkankach ssaków jest w dużej mierze zdeterminowana przez fosforylację pewnych podjednostek kompleksu. W związku z tym bezwzględne ilości specyficznych dla miejsca kinaz i fosforanów wyrażane w mitochondriach bezpośrednio wpływają na aktywność PDH.

Ponieważ gen ten jest w większości nieaktywny, z wyjątkiem tkanki jądra, istnieje mechanizm metylacji , który inaktywuje ten gen w komórkach somatycznych . Wykazano, że usunięcie grupy metylowej z regionu kodującego aktywuje enzym in vitro.

Znaczenie kliniczne

Wiadomo, że mutacje w genie PDHA2 powodują jedną z postaci niedoboru dehydrogenazy pirogronianowej . Niedobór dehydrogenazy pirogronianowej charakteryzuje się gromadzeniem się w organizmie substancji chemicznej zwanej kwasem mlekowym i różnymi problemami neurologicznymi. Oznaki i objawy tej choroby zwykle pojawiają się wkrótce po urodzeniu i mogą się znacznie różnić u poszczególnych osób dotkniętych tą chorobą. Najczęstszą cechą jest potencjalnie zagrażające życiu gromadzenie się kwasu mlekowego ( kwasica mleczanowa). ), co może powodować nudności, wymioty, poważne problemy z oddychaniem i nieprawidłowe bicie serca. Osoby z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej zwykle mają również problemy neurologiczne. Większość z nich ma opóźniony rozwój zdolności umysłowych i motorycznych, takich jak siedzenie i chodzenie. Inne problemy neurologiczne mogą obejmować niepełnosprawność intelektualną , drgawki, słabe napięcie mięśniowe ( hipotonia ), słabą koordynację i trudności w chodzeniu. U niektórych osób dotkniętych chorobą występują nieprawidłowe struktury mózgu, takie jak niedorozwój tkanki łączącej lewą i prawą połowę mózgu (ciało modzelowate), atrofia zewnętrznej części mózgu zwanej korą mózgową lub plamy uszkodzonej tkanki (uszkodzenia) w niektórych częściach mózgu. Ze względu na poważne skutki zdrowotne wiele osób z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej nie przeżywa dzieciństwa, chociaż niektóre mogą dożyć okresu dojrzewania lub dorosłości. Mutacje objawiają się głównie w genie PDHA1.

U kobiet niedobór ten może być znacznie trudniejszy do wykrycia. Dzieje się tak ze względu na ryzyko, że w fibroblastach wystąpi wypaczony wzór inaktywacji X , co oznacza, że ​​pomiar aktywności enzymu może nie być całkowicie dokładny. Ponieważ obraz kliniczny tego zaburzenia w dużym stopniu pokrywa się z niedoborami fosforylacji oksydacyjnej , zaleca się wykonanie szczegółowej analizy biochemicznej biopsji mięśnia u kobiet z podejrzeniem niedoboru dehydrogenazy pirogronianowej, a następnie molekularnej analizy genetycznej genu PDHA1.

Metylacja jako forma regulacji okazuje się obiecująca jako terapia dla osób z niedoborem PDH z powodu mutacji w innych genach, ponieważ gen został aktywowany in vitro poprzez demetylację.

Interaktywna mapa ścieżek

Kliknij geny, białka i metabolity poniżej, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.

[[Plik:

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

|alt=Glikoliza i glukoneogeneza edycja ]]

Glikoliza i glukoneogeneza edycja

Dalsza lektura

•   Jacobia SJ, Korotchkina LG, Patel MS (2001). „Różnicowe skutki dwóch mutacji w argininie-234 w podjednostce alfa ludzkiej dehydrogenazy pirogronianowej”. Łuk. Biochemia. Biofizyka . 395 (1): 121–8. doi : 10.1006/abbi.2001.2576 . PMID 11673873 .
•    Olsen JV, Blagoev B, Gnad F i in. (2006). „Globalna, in vivo i specyficzna dla miejsca dynamika fosforylacji w sieciach sygnalizacyjnych” . Komórka . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
•   Caruso M, Maitan MA, Bifulco G i in. (2001). „Aktywacja i translokacja mitochondrialna kinazy białkowej Cdelta są niezbędne do stymulacji insulinowej aktywności kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej w komórkach mięśni i wątroby” . J. Biol. Chem . 276 (48): 45088–97. doi : 10.1074/jbc.M105451200 . PMID 11577086 .
•   Datta U, Wexler ID, Kerr DS i in. (1999). „Charakterystyka regionu regulatorowego ludzkiego jądra, specyficznej postaci genu podjednostki alfa dehydrogenazy pirogronianowej (PDHA-2)”. Biochim. Biofizyka. Akta . 1447 (2–3): 236–43. doi : 10.1016/s0167-4781(99)00158-x . PMID 10542321 .
•    Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA i in. (2004). „Stan, jakość i rozwój pełnowymiarowego projektu cDNA NIH: kolekcja genów ssaków (MGC)” . Rez . genomu 14 (10B): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
•   Pinheiro A, Faustino I, Silva MJ i in. (2010). „Gen PDHA2 specyficzny dla ludzkiego jądra: stan metylacji wyspy CpG w otwartej ramce odczytu koreluje z aktywnością transkrypcyjną”. Mol. Geneta. Metab . 99 (4): 425–30. doi : 10.1016/j.ymgme.2009.11.002 . PMID 20005141 .
•   Fitzgerald J., Hutchison WM, Dahl HH (1992). „Izolacja i charakterystyka genów mysiej dehydrogenazy pirogronianowej E1 alfa”. Biochim. Biofizyka. Akta . 1131 (1): 83–90. doi : 10.1016/0167-4781(92)90102-6 . PMID 1581363 .
•    Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH i in. (2002). „Generowanie i wstępna analiza ponad 15 000 pełnej długości sekwencji cDNA ludzkich i mysich” . Proc. Natl. Acad. Nauka. USA . 99 (26): 16899–903. Kod Bib : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
•   Venter JC, Adams MD, Myers EW i in. (2001). „Sekwencja ludzkiego genomu” . Nauka . 291 (5507): 1304–51. Bibcode : 2001Sci...291.1304V . doi : 10.1126/science.1058040 . PMID 11181995 .
•   Liu S, Baker JC, Andrews PC, Roche TE (1995). „Rekombinowana ekspresja i ocena domen lipoilowych składnika acetylotransferazy dihydrolipoilowej kompleksu ludzkiej dehydrogenazy pirogronianowej”. Łuk. Biochemia. Biofizyka . 316 (2): 926–40. doi : 10.1006/abbi.1995.1124 . PMID 7864652 .
•    Brązowy RM, Dahl HH, Brązowy GK (1990). „Geny podjednostki alfa dehydrogenazy pirogronianowej E1 u myszy: mapowanie i porównanie z ludzkimi homologami”. Somata. Komórka Mol. Geneta . 16 (5): 487–92. doi : 10.1007/BF01233198 . PMID 2122529 . S2CID 24587303 .