Eftilagimod alfa

Eftilagimod alfa
Dane kliniczne
Nazwy handlowe	ImmuFact
Inne nazwy	Efti, IMP321
Status prawny
Status prawny	śledczy;
Identyfikatory
Numer CAS	1800476-36-1;
UNII	SJ82PK3HWA;

Eftilagimod alfa ( INN ; kod rozwoju IMP321 lub efti ) to wielkocząsteczkowy lek przeciwnowotworowy opracowywany przez firmę biotechnologiczną Immutep na etapie klinicznym . Efti to rozpuszczalna wersja molekuły punktu kontrolnego odpowiedzi immunologicznej LAG-3 . Jest aktywatorem APC stosowanym w celu zwiększenia odpowiedzi immunologicznej na nowotwory i jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym . Efti ma trzy zamierzone ustawienia kliniczne:

jako adiuwant do szczepionek przeciwnowotworowych (w niskiej, skutecznej dawce ~250 µg)
jako „chemoimmunoterapia” pierwszego rzutu , to znaczy w połączeniu ze standardową chemioterapią (np. paklitakselem )
w immunoterapii skojarzonej z leczeniem PD-1 (np. pembrolizumabem )

Eftilagimod alfa znajduje się w fazie II badań klinicznych. Obecnie głównymi wskazaniami do stosowania leku są przerzutowy rak piersi , niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) oraz rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC).

Tło

Eftilagimod alfa (w skrócie „efti”) jest rozpuszczalnym białkiem fuzyjnym LAG-3, które aktywuje komórki prezentujące antygen . Jest to białko o masie 160 kDa składające się z czterech zewnątrzkomórkowych domen LAG-3 połączonych z regionem Fc IgG1 (LAG-3Ig). Efti wiąże się preferencyjnie z podzbiorem cząsteczek MHC klasy II, które są wzbogacone w tratwy lipidowe i/lub składają się ze stabilnych kompleksów peptyd-MHC II (pMHCII). Na limfocytach T zakotwiczony w błonie LAG-3 jest hamującym receptorem obniżającym receptora komórek T (TCR). Efti – jako rozpuszczalne białko LAG-3 – jest agonistą MHC klasy II, a zatem aktywatorem komórek dendrytycznych, powodując zwiększoną prezentację antygenu cytotoksycznym + ) limfocytom T. W przypadku braku prezentacji antygenu przez cząsteczki MHC klasy II, efti reaktywuje uśpione limfocyty T pamięci , które miały kontakt z antygenem , umożliwiając im rozpoznanie antygenu docelowego w miejscu guza. ^{[ potrzebne źródło ]}

Historia

Rozpuszczalny LAG-3 został po raz pierwszy ustalony jako aktywator komórek dendrytycznych pod koniec lat 90. Frédéric Triebel , który odkrył LAG-3 w 1990 roku, pracował przez lata 90. w swoim laboratorium w Institut Gustave Roussy , we współpracy z INSERM i Merck Serono , aby wyjaśnić rolę LAG-3 w adaptacyjnym układzie odpornościowym. Triebel i in. z powodzeniem wyprodukował rozpuszczalne białko fuzyjne LAG-3Ig do 1995 r., a następnie odkrył jego właściwości przeciwnowotworowe in vivo w różnych mysich modelach nowotworów w 1990 r. Wkrótce potem, w 2001 r., Triebel założył firmę biotechnologiczną o nazwie Immutep SA w celu rozwinięcia potencjału terapeutycznego LAG-3. Immutep został przejęty przez Prima BioMed w 2014 roku iw rezultacie Eftilagimod alfa stał się wiodącym związkiem Prima BioMed. W 2017 roku Prima BioMed zmieniła nazwę na Immutep, aby odzwierciedlić swoje ukierunkowanie rozwojowe na terapeutyki LAG-3. ^{[ potrzebne źródło ]}

Badania kliniczne

Trwające badania kliniczne

Od lutego 2020 r. Trwają trzy badania kliniczne:

Rak piersi z przerzutami (HER2 ^- HR ⁺ )

W badaniu AIPAC efti podaje się w skojarzeniu z paklitakselem kobietom z rakiem piersi z przerzutami HER2, u których nastąpiła progresja choroby po terapii hormonalnej ^. To badanie fazy IIb jest randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, którego celem jest włączenie 241 pacjentów. Miał otwartą fazę docierania z leczonymi 15 pacjentami, a wyniki zostały opublikowane na dorocznym spotkaniu ASCO 2018. Badanie jest w toku i oczekuje się, że pokaże wyniki w pierwszej połowie 2020 r. ^{[ Potrzebne źródło ]}

Guzy lite

Badanie fazy I INSIGHT bada wykonalność i bezpieczeństwo różnych dróg dostarczania leków (np. do guza, dootrzewnowo i podskórnie).

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) i rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC)

W badaniu II fazy TACTI-002 efti podaje się w skojarzeniu z pembrolizumabem w trzech różnych i niezależnych wskazaniach przeciwnowotworowych (zgodnie z planem badania koszykowego):

NSCLC z przerzutami pierwszego rzutu
NSCLC drugiego rzutu z przerzutami u pacjentów opornych na terapie PD-L1 lub PD-1, takie jak pembrolizumab, niwolumab, awelumab)
HNSCC drugiego rzutu

W każdym z trzech wskazań leczona jest pierwsza kohorta pacjentów i dopiero po osiągnięciu określonej z góry liczby odpowiedzi nowotworu można włączyć drugą kohortę pacjentów. Jest to zgodne z dwustopniowym projektem Simonsa. Na spotkaniu SITC w 2019 r. firma Immutep opublikowała tymczasowe wyniki pierwszego rzutu badania NSCLC z przerzutami, zanim ogłosiła, że etap 2 badania oficjalnie się rozpoczął. Na początku 2020 roku Immutep ogłosił również w komunikacie prasowym kontynuację procesu 2 etapu w HNSCC.

Ukończone badania kliniczne

Badanie I fazy dotyczące czerniaka, 2016-2019

W badaniu I fazy TACTI-mel oceniano bezpieczeństwo i potencjalne synergie efti w połączeniu z pembrolizumabem , przeciwciałem programowanej śmierci komórkowej (PD-1) , w przypadku czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami. Badanie zostało odnotowane jako zakończone na stronie Clinicaltrials.gov; ostateczne wyniki opublikowano na Światowym Kongresie Immunoterapii 2019 w Bazylei w Szwajcarii. Nie zgłoszono żadnych poważnych obaw dotyczących bezpieczeństwa i wstępnych wyników dotyczących bezpieczeństwa.

Badanie I fazy dotyczące raka trzustki, 2009-2012

W kwietniu 2009 r. firma Immutep ogłosiła swój udział w badaniu fazy I dotyczącym raka trzustki przeprowadzonym w Washington University School of Medicine w St. Louis w stanie Missouri . To badanie z udziałem 18 pacjentów oceniało bezpieczeństwo połączenia efti z gemcytabiną , lekiem stosowanym w chemioterapii, w dawkach do 2 mg. Stwierdzono, że połączenie jest bezpieczne, jednak nie zaobserwowano znaczących różnic przy porównywaniu poziomu monocytów, komórek dendrytycznych i limfocytów T przed i po leczeniu, prawdopodobnie z powodu nieoptymalnego dawkowania. Wyniki badania zostały opublikowane online w Investigational New Drugs w sierpniu 2012 roku.

Badanie fazy IIa dotyczące raka piersi z przerzutami, 2006-2010

Otwarte badanie fazy IIa z udziałem 30 pacjentów dotyczące HER2-ujemnego raka piersi z przerzutami sugeruje, że efti działa jako chemio -immunoterapeutyk w raku piersi, w którym chemioterapia tworzy pozostałości guza (krążący antygen nowotworowy), a efti zwiększa aktywację komórek prezentujących antygen komórki (APC), gdy pobierają te szczątki. Ta próba powstała częściowo na podstawie wyników artykułu internetowego opublikowanego w czerwcu 2005 r. w Cancer Letters przez dwóch badaczy z Centre René Huguenin w Saint-Cloud pod Paryżem , którzy współpracowali z Frédériciem Triebelem. W pracy tej wykazano, że poziom rozpuszczalnego LAG-3 w surowicy korelował z poprawą przeżywalności u pacjentek z rakiem piersi, u których guzy były dodatnie pod względem receptorów estrogenowych lub progesteronowych. W badaniu pacjentom otrzymującym raz w tygodniu małą dawkę paklitakselu (chemioterapia) podawano rosnące podskórne dawki efti w dniach 2 i 16 28-dniowego cyklu paklitakselu w ciągu sześciu cykli. Maksymalna dawka efti wynosiła 6,25 mg. Paklitaksel podawano w dniach 1, 8 i 15, co oznacza, że pacjentom podawano efti dzień po tym, jak paklitaksel zabił niektóre komórki nowotworowe, co doprowadziło do przetworzenia antygenowych szczątków guza przez komórki dendrytyczne w celu prezentacji antygenu limfocytom T CD8+. W tym badaniu były dwa godne uwagi wyniki:

Wskaźnik odpowiedzi . W sześciomiesięcznym punkcie końcowym 90% pacjentów doświadczyło korzyści klinicznej. Ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 50% w oparciu o kryteria RECIST, co było korzystne w porównaniu z 25% odsetkiem odpowiedzi obserwowanym u pacjentów otrzymujących paklitaksel w monoterapii w badaniu ECOG2100. Wiodący badacze badania skojarzonego chemio-immunoterapii również zauważyli istotne różnice między grupami pacjentów z dwóch badań: pacjenci ECOG2100 byli średnio młodsi niż w badaniu chemio-immunoterapii, a znacznie niższy odsetek miał chorobę w trzech lub więcej miejscach po wejście na rozprawę.
Wzrost odpowiednich numerów komórek . Zaobserwowano trwały wzrost liczby monocytów , komórek NK i aktywowanych limfocytów T CD8+ w próbkach krwi pacjentów w porównaniu z danymi wyjściowymi, przy czym wzrost po 6 miesiącach miał znaczenie statystyczne w każdym przypadku. Również procent PBMC reprezentowanych przez komórki dendrytyczne i końcowo zróżnicowane efektorowe komórki T pamięci wzrosły, ponownie ze statystycznie istotnym skutkiem.

Wyniki tego badania przedstawiono w styczniu 2010 r., a po ustnej prezentacji na dorocznym spotkaniu ASCO w czerwcu 2010 r. wyniki zostały opublikowane w lipcu 2010 r. w Journal of Translational Medicine . Badanie stanowiło podstawę nowego zgłoszenia patentowego dla Eftilagimodu alfa.

Badanie fazy Ib dotyczące raka nerkowokomórkowego, 2005-2009

Pierwsze badanie fazy I firmy Immutep dotyczące efti u pacjentów z rakiem było badaniem otwartym z udziałem 21 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, przy czym lek stosowano w monoterapii. Wiadomo, że ci pacjenci mieli obniżoną odporność . Badanie, które rozpoczęło się pod koniec 2005 roku, polegało na podawaniu pacjentom rosnących dawek efti (do 30 mg na wstrzyknięcie podskórne) co dwa tygodnie przez sześć wstrzyknięć. Lek wydawał się działać w dwóch najwyższych dawkach 6 mg i 30 mg, z głównymi wynikami wśród ośmiu pacjentów, którzy otrzymali te dawki:

Aktywowane limfocyty T. Ośmiu pacjentów doświadczyło trwałej aktywacji limfocytów T CD8+ (mierzonej procentem limfocytów T CD8+ wykazujących ekspresję CD69 , CD38 , HLA-DR ), która była statystycznie istotna w porównaniu z niższymi dawkami (p=0,016). Wystąpił większy odsetek limfocytów T CD8+ z pamięcią efektorową (CD45ROhi ^, CD45RA- i CD62L-), ponownie statystycznie istotny w porównaniu z niższymi dawkami (p=0,008). I nastąpił wzrost ekspresji cząsteczek kostymulujących CD27 i CD28 (CD27+CD28+, p=0,016; i CD27-CD28+, p=0,014).
Stabilna choroba . 7 z 8 pacjentów, którym podawano dawkę 6 mg, miało stabilną chorobę po 3 miesiącach w porównaniu z tylko 3 z 11 pacjentów stosujących mniejsze dawki. Wyniki te miały istotność statystyczną (p=0,015).

Wyniki zostały opublikowane w Clinical Cancer Research we wrześniu 2009 roku.

Wczesne badania potwierdzające koncepcję, 2005-2007

Firma Immutep przeprowadziła dwa badania fazy I mające na celu ocenę bezpieczeństwa oraz profilu odpowiedzi immunologicznej efti u ludzi:

Artykuł opublikowany w marcu 2007 roku w Journal of Immune Based Therapies and Vaccines wykazał, że efti może zwiększać nasilenie odpowiedzi limfocytów T u zdrowych osób, którym podaje się antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B HBsAg . W tym randomizowanym i kontrolowanym badaniu, przeprowadzonym w Paryżu w 2005 r., 40 zdrowych osób immunizowano 10 µg HBsAg, a następnie podano im sól fizjologiczną (8 osób) lub rosnące dawki efti do 100 µg (32 osób). Dodatkowych 8 pacjentów otrzymało konwencjonalną szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, produkt Engerix-B firmy GlaxoSmithKline . Osoby, którym podawano efti, miały wyższy poziom przeciwciał HBsAg we krwi, jak również wyższy poziom limfocytów T specyficznych dla antygenu.
Artykuł online z kwietnia 2007 r. w Vaccine wykazał podobne nasilenie odpowiedzi limfocytów T, tym razem u 60 zdrowych osób, którym podano szczepionkę przeciw grypie Agrippal firmy Novartis. Badanie to, rozpoczęte w 2005 r. i zakończone w połowie 2006 r., porównywało szczepionkę przeciw grypie ze szczepionką plus efti w dawkach do 100 µg. U osób, które otrzymały efti, stwierdzono wyższy poziom limfocytów T CD4+ typu Th1 w PBMC.

Praca przedkliniczna, 2000-2008

Lata 2000-2008 przyniosły szereg demonstracji skuteczności efti in vitro i in vivo :

Artykuł z czerwca 2000 w Journal of Immunology wykazał, że efti (LAG-3Ig) może działać jako adiuwant szczepionki podczas immunizacji myszy antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B i rozpuszczalną albuminą jaja kurzego .
Artykuł z kwietnia 2002 roku w Journal of Immunology wykazał mechanizm działania efti w indukowaniu dojrzewania i aktywacji ludzkich komórek dendrytycznych pochodzących z monocytów, za pomocą którego efti wiąże się z cząsteczkami MHC klasy II wyrażanymi w tratwach lipidowych błony komórkowej na niedojrzałych komórkach dendrytycznych i indukuje morfologiczne zmiany, takie jak tworzenie wypustek dendrytycznych, regulacja w górę cząsteczek kostymulujących oraz wytwarzanie IL-12 i TNF-α .
Artykuł w Vaccine z lutego 2003 roku wykazał, że w ludzkich niedojrzałych komórkach dendrytycznych pochodzących z monocytów efti może indukować produkcję chemokin, które kierowałyby migracją dojrzewających komórek dendrytycznych do węzłów chłonnych. Warto zauważyć, że dojrzałe komórki dendrytyczne LAG-3 były regulowane w górę dla CCR7 . Później ci sami autorzy wykazali, że rozpuszczalny LAG-3 może zmniejszać różnicowanie makrofagów i komórek dendrytycznych z monocytów, co sugeruje, że pozytywny wpływ LAG-3 jako aktywatora komórek dendrytycznych dotyczył wcześniej istniejących komórek dendrytycznych.
Artykuł opublikowany w marcu 2003 roku w Cancer Research przez naukowców z Uniwersytetu w Turynie, którego współautorem był Triebel, wykazał, że u myszy efti może wzmacniać działanie szczepionki DNA ukierunkowanej na HER2 w spontanicznym modelu raka piersi.
Artykuł online z marca 2006 w Vaccine wykazał na modelach zwierzęcych, że efti może wzmacniać odporność szczepionek terapeutycznych poprzez indukowanie dojrzewania komórek dendrytycznych.
Artykuł z kwietnia 2006 roku w Cancer Research wykazał in vitro , że efti może indukować specyficzną dla antygenu odpowiedź limfocytów T CD8+ w ludzkich PBMC – czego dowodem jest regulacja w górę limfocytów T, które wykazywały aktywność cytotoksyczną i wytwarzały cytokiny Tc1. Badacze w tej pracy wykorzystali antygen białka macierzy grypy i antygeny nowotworowe Melan-A /MART-1 i surwiwinę , aby zweryfikować odpowiedź limfocytów T CD8+. Odkryli, że działanie adiuwanta związanego z LAG-3 zależy od bezpośredniej aktywacji komórek prezentujących antygen. W tym artykule Triebel współpracował z naukowcami z Instituto Nazionale dei Tumori w Mediolanie we Włoszech .
Artykuł z września 2007 w Journal of Immunology wykazał, że efti może indukować aktywację szerokiego zakresu ludzkich komórek efektorowych T, co prowadzi do produkcji między innymi cytokin IFN-γ i TNF-α. Badacze odkryli, że efektorowe i efektorowe komórki pamięci, ale nie naiwne lub centralne komórki T pamięci , były indukowane przez efti do pełnej odpowiedzi Tc1. W swojej in vitro z próbkami ludzkiej krwi badacze odkryli, że efti wiąże wszystkie krążące komórki dendrytyczne i frakcję monocytów MHC klasy II+. Co istotne, 92% próbek zareagowało na klinicznie znaczących poziomach na pierwszą, krótką ekspozycję na efti. Badacze porównali siłę efti z agonistami TLR1-9, którzy indukując IL-10, nie są w stanie wywołać odpowiedzi Tc1 IFN-γ.
Artykuł z marca 2008 roku w Journal of Immunology , ponownie we współpracy z Instituto Nazionale dei Tumori, wykazał in vitro, że efti może indukować dojrzewanie komórek dendrytycznych pochodzących z monocytów w celu produkcji chemokin i TNF-α, oraz że podawany z CD40 /CD40L, może indukować pełną funkcjonalną aktywację komórek dendrytycznych, tak aby mogły one wytwarzać podwyższone poziomy IL-12. IL-12 jest wymagana do indukcji IFN-γ, który z kolei ma kluczowe znaczenie dla indukcji komórek Th1.
Artykuł z czerwca 2008 roku w Clinical Cancer Research wykazał, że efti w niskich dawkach może być stosowane jako adiuwant komórek T w szczepionkach przeciwnowotworowych. W tej pracy Triebel współpracował z Cell Genesys, firmą zajmującą się szczepionkami przeciwnowotworowymi z siedzibą w południowym San Francisco. Wiodący produkt firmy Cell Genesys, GVAX , składał się z całych komórek nowotworowych zmodyfikowanych genetycznie w celu wydzielania GM-CSF. Kiedy myszy, które zostały zaszczepione mysią linią komórkową czerniaka B16, otrzymały zarówno GVAX, jak i 0,1 µg rozpuszczalnego LAG-3, wynikiem była 7-dniowa mediana przewagi przeżycia (47 do 54 dni) w porównaniu z myszami, które otrzymały tylko GVAX w dniu 3. W korelacji z tymi danymi dotyczącymi przeżycia, badacze odnotowali wyższy poziom limfocytów naciekających guz w grupie z kombinacją i większą liczbę specyficznych dla antygenu odpowiedzi limfocytów T CD8+. Wystąpiła również godna uwagi odpowiedź humoralna IgG1.

Potencjalne zastosowanie w szczepionce na raka wątroby

W maju 2015 r. firma Immutep (wówczas Prima Biomed) ogłosiła współpracę z NEC Corporation i Uniwersytetem Yamaguchi w Japonii, w ramach której badacze z Yamaguchi będą łączyć efti ze szczepionką peptydową, którą opracowali jako potencjalny lek na raka wątrobowokomórkowego .

Licencjonowanie w Chinach

Immutep przyznał prawa do efti w Chinach kontynentalnych , Hongkongu , Makau i na Tajwanie w październiku 2013 r. Eddingpharm, prywatnej chińskiej firmie farmaceutycznej.

Produkcja

Efti jest wytwarzany w komórkach CHO . Immutep współpracował z Henogen jako zakontraktowaną organizacją produkcyjną, aby zapewnić efti dla wszystkich prób do 2014 roku. Immutep zmienił swojego zakontraktowanego producenta na WuXi PharmaTech z siedzibą w Szanghaju , który zaczął produkować efti dla wszystkich prób począwszy od 2016 roku. 200-litrowe partie efti są akceptowane do badań klinicznych przez wiele agencji krajowych, w tym FDA, PEI i MHRA. Ostatnio poinformowano, że rozpoczęło się zwiększanie skali do partii 2000-litrowych.