Farmakologia leków przeciwdepresyjnych

Farmakologia leków przeciwdepresyjnych nie jest do końca jasna. Najwcześniejszą i prawdopodobnie najszerzej akceptowaną naukową teorią działania leków przeciwdepresyjnych jest hipoteza monoaminowa (której korzenie sięgają lat pięćdziesiątych XX wieku), według której depresja jest spowodowana zaburzeniem równowagi (najczęściej niedoborem) neuroprzekaźników monoaminowych (mianowicie serotoniny , noradrenaliny i dopaminy) . ). Pierwotnie zaproponowano go na podstawie obserwacji, że niektóre hydrazynowe środki przeciwgruźlicze mają działanie przeciwdepresyjne, co później powiązano z ich hamującym wpływem na oksydazę monoaminową , enzym katalizujący rozkład neuroprzekaźników monoaminowych. Teoretyczną podstawą wszystkich obecnie sprzedawanych leków przeciwdepresyjnych jest hipoteza monoaminowa, z możliwym wyjątkiem agomelatyny , która działa na podwójny układ melatonergiczny – serotonergiczny . ścieżka. Pomimo sukcesu hipotezy monoaminowej ma ona szereg ograniczeń: po pierwsze, wszystkie monoaminergiczne leki przeciwdepresyjne mają opóźniony początek działania o co najmniej tydzień; a po drugie, istnieje znaczna część (>40%) pacjentów z depresją, którzy nie reagują odpowiednio na monoaminergiczne leki przeciwdepresyjne. Kolejnym dowodem przeciwnym hipotezie monoaminowej są niedawne odkrycia, że pojedynczy wlew dożylny ketaminy , antagonisty receptora NMDA — rodzaju glutaminianu receptor — wywołuje szybkie (w ciągu 2 godzin), silne i trwałe (utrzymujące się do dwóch tygodni) działanie przeciwdepresyjne. Wyczerpanie prekursorów monoamin również nie zmienia nastroju. Aby przezwyciężyć te wady za pomocą hipotezy monoaminowej, zaproponowano szereg alternatywnych hipotez, w tym hipotezy glutaminianu, neurogenne, epigenetyczne , nadmiernego wydzielania kortyzolu i zapalne. Inną zaproponowaną hipotezą, która wyjaśniałaby opóźnienie, jest hipoteza, że monoaminy nie wpływają bezpośrednio na nastrój, ale wpływają na uprzedzenia w percepcji emocjonalnej.

Adaptacje neurogenne

remisji depresji potrzebne są mechanizmy molekularne i komórkowe leżące u podstaw regulacji neurogenezy dorosłych , a w neurogenezie pośredniczy działanie leków przeciwdepresyjnych. Przewlekłe stosowanie leków przeciwdepresyjnych zwiększa neurogenezę w hipokampie szczurów. Inne badania na zwierzętach sugerują, że długoterminowe działanie leków przeciwdepresyjnych wywołane lekami moduluje ekspresję genów, w których pośredniczą geny zegarowe , prawdopodobnie poprzez regulację ekspresji drugiego zestawu genów (tj. genów kontrolowanych przez zegar).

Opóźniony początek efektów klinicznych leków przeciwdepresyjnych wskazuje na udział zmian adaptacyjnych w działaniu przeciwdepresyjnym. Badania na gryzoniach konsekwentnie wykazały regulację w górę układu 3,5-cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) indukowaną różnymi typami przewlekłego, ale nie ostrego leczenia przeciwdepresyjnego, w tym inhibitorami wychwytu serotoniny i norepinefryny, inhibitorami monoaminooksydazy, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, litem i elektrowstrząsami. cAMP jest syntetyzowany z 5-trifosforanu adenozyny (ATP) przez cyklazę adenylową i metabolizowany przez fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE).

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Jednym z przejawów depresji jest zmieniona oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA), która przypomina odpowiedź neuroendokrynną ( kortyzolu ) na stres , zwiększoną produkcję kortyzolu, a następnie upośledzony mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego. Nie wiadomo, czy ta dysregulacja osi HPA jest reaktywna, czy przyczynowa dla depresji. Ta odprawa sugeruje, że sposób działania leków przeciwdepresyjnych może polegać na regulacji funkcji osi HPA.

Hipoteza monoaminowa

W 1965 roku Joseph Schildkraut postulował hipotezę monoaminową , kiedy stwierdził związek między niskim poziomem neuroprzekaźników a depresją. Do 1985 roku hipoteza monoamin została w większości odrzucona, dopóki nie została przywrócona wraz z wprowadzeniem SSRI poprzez udaną reklamę skierowaną bezpośrednio do konsumenta, często obracającą się wokół twierdzenia, że SSRI korygują nierównowagę chemiczną spowodowaną brakiem serotoniny w mózgu.

Poziom serotoniny w ludzkim mózgu mierzy się pośrednio, pobierając próbki płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem jego głównego metabolitu, kwasu 5-hydroksyindolooctowego, lub mierząc prekursor serotoniny, tryptofan . W jednym badaniu kontrolowanym placebo, finansowanym przez National Institute of Health, wyczerpanie tryptofanu , ale nie zaobserwowano oczekiwanej reakcji depresyjnej. Podobne badania mające na celu zwiększenie poziomu serotoniny nie złagodziły objawów depresji. W tym czasie obniżony poziom serotoniny w mózgu i objawy depresji nie zostały powiązane

Chociaż istnieją dowody na to, że leki przeciwdepresyjne hamują wychwyt zwrotny serotoniny , norepinefryny iw mniejszym stopniu dopaminy , znaczenie tego zjawiska w łagodzeniu objawów psychiatrycznych nie jest znane. Biorąc pod uwagę niski ogólny odsetek odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne i słabo poznane przyczyny depresji, przedwczesne jest zakładanie domniemanego mechanizmu działania leków przeciwdepresyjnych.

Podczas gdy IMAO, TCA i SSRI zwiększają poziom serotoniny, inne zapobiegają wiązaniu się serotoniny z receptorami 5-HT _2A , co sugeruje, że stwierdzenie, że serotonina jest „neuroprzekaźnikiem szczęścia” jest zbytnim uproszczeniem. W rzeczywistości, gdy poprzednie leki przeciwdepresyjne gromadzą się w krwioobiegu, a poziom serotoniny wzrasta, pacjent często czuje się gorzej przez pierwsze tygodnie leczenia. Jednym z wyjaśnień jest to, że receptory 5-HT _2A wyewoluowały jako sygnał nasycenia (ludzie, którzy używają 5-HT _2A antagoniści często przybierają na wadze), mówiąc zwierzęciu, aby przestało szukać pożywienia, partnera itp., a zaczęło szukać drapieżników. W sytuacji zagrożenia korzystne jest, aby zwierzę nie odczuwało głodu, nawet jeśli potrzebuje jedzenia. Osiągnie to poprzez stymulację receptorów 5-HT _{2A .} Ale jeśli zagrożenie jest długotrwałe, zwierzę musi ponownie zacząć jeść i łączyć się w pary - fakt, że przeżył, świadczy o tym, że zagrożenie nie było tak groźne, jak zwierzę się czuło. Tak więc liczba receptorów 5-HT _2A zmniejsza się w procesie znanym jako regulacja w dół a zwierzę wraca do swojego normalnego zachowania. Sugeruje to, że istnieją dwa sposoby łagodzenia niepokoju u ludzi za pomocą leków serotoninergicznych: poprzez blokowanie stymulacji receptorów 5-HT2A _lub poprzez ich nadmierną stymulację, aż zmniejszą się poprzez tolerancję. ^{[ wymagany cytat medyczny ]}

Powinowactwo receptorowe

Poniżej porównano różne monoaminergiczne leki przeciwdepresyjne:

Mieszanina	SERT	INTERNET	DAT	H ₁	mACh	α ₁	α ₂	5-HT _1A	5-HT _2A	5-HT _2C	D2 _{_}	MT _1A	MT _1B
Agomelatyna	?	?	?	?	?	?	?	?	?	631	?	0,1	0,12
Amitryptylina	3.13	22.4	5380	1.1	18	24	690	450	4.3	6.15	1460	?	?
amoksapina	58	16	4310	25	1000	50	2600	?	0,5	2	20.8	?	?
atomoksetyna	43	3.5	1270	5500	2060	3800	8800	10900	1000	940	>35000	?	?
Bupropion	9100	52600	526	6700	40000	4550	>35000	>35000	>10000	>35000	>35000	?	?
Buspiron	?	?	?	?	?	138	?	5.7	138	174	362	?	?
Buttryptylina	1360	5100	3940	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?
Citalopram	1.38	5100	28000	380	1800	1550	>10000	>10000	>10000	617	?	?	?
Klomipramina	0,14	45,9	2605	31.2	37	39	525	>10000	35,5	64,6	119,8	?	?
dezypramina	17.6	0,83	3190	110	196	100	5500	>10000	113,5	496	1561	?	?
Dosulepina	8.6	46	5310	4	26	419	12	4004	152	?	?	?	?
Doksepina	68	29,5	12100	0,24	83,3	23,5	1270	276	26	8.8	360	?	?
Duloksetyna	0,8	5.9	278	2300	3000	8300	8600	5000	504	916	>10000	?	?
escytalopram	0,8-1,1	7800	27400	2000	1240	3900	>1000	>1000	>1000	2500	>1000	?	?
Etoperidon	890	20000	52000	3100	>35000	38	570	85	36	36	2300	?	?
Femoksetyna	11	760	2050	4200	184	650	1970	2285	130	1905	590	?	?
Fluoksetyna	1.0	660	4176	6250	2000	5900	13900	32400	197	255	12000	?	?
Fluwoksamina	1,95	1892	>10000	>10000	240000	1288	1900	>10000	>10000	6700	>10000	?	?
Imipramina	1.4	37	8300	37	46	32	3100	>10000	119	120	726	?	?
Lofepramina	70	5.4	18000	360	67	100	2700	4600	200	?	2000	?	?
Maprotylina	5800	11.1	1000	1.7	560	91	9400	?	51	122	665	?	?
Mazindol	100	1.2	19.7	600	?	?	?	?	?	?	?	?	?
Mianseryna	4000	71	9400	1.0	500	74	31,5	1495	3.21	2,59	2052	?	?
Milnacipran	94.1	111	>10000	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?
Mirtazapina	>10000	4600	>10000	0,14	794	608	20	18	69	39	5454	?	?
Nefazodon	400	490	360	24000	11000	48	640	80	8.6	72	910	?	?
nisoksetyna	610	5.1	382	?	5000	?	?	?	620	?	?	?	?
nomifenzyna	2941	22.3	41.1	2700	>10000	1200	6744	1183	937	>10000	>10000	?	?
Nortryptylina	16,5	4.37	3100	15.1	37	55	2030	294	5	8.5	2570	?	?
oksaprotylina	3900	4.9	4340	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?
Paroksetyna	0,08	56,7	574	22000	108	4600	>10000	>35000	>10000	19000	32000	?	?
Protryptylina	19.6	1.41	2100	60	25	130	6600	?	26	?	?	?	?
Reboksetyna	274	13.4	11500	312	6700	11900	>10000	>10000	>10000	457	>10000	?	?
Sertralina	0,21	667	25,5	24000	625	370	4100	>35000	1000	1000	10700	?	?
trazodon	367	>10000	>10000	220	>35000	42	320	118	35,8	224	4142	?	?
Trimipramina	149	2450	3780	1.4	58	24	680	?	?	?	?	?	?
wenlafaksyna	7.7	2753	8474	>35000	>35000	>35000	>35000	>35000	>35000	>10000	>35000	?	?
wilazodon	0,1	?	?	?	?	?	?	2.3	?	?	?	?	?
wiloksazyna	17300	155	>100000	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?
Wortioksetyna	1.6	113	>1000	?	?	?	?	15 ( Agonista )	?	180	?	?	?
Zimelidyna	152	9400	11700	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?

Powyższe wartości wyrażono jako stałe równowagi dysocjacji w nanomolach/litr. Mniejsza stała dysocjacji wskazuje na większe powinowactwo. SERT, NET i DAT odpowiadają zdolności związków do hamowania wychwytu zwrotnego odpowiednio serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Pozostałe wartości odpowiadają ich powinowactwu do różnych receptorów.

Działa przeciwzapalnie i immunomodulująco

Ostatnie badania wskazują, że prozapalne procesy cytokinowe zachodzą podczas klinicznej depresji , manii i choroby afektywnej dwubiegunowej , i możliwe jest, że objawy tych stanów są osłabiane przez działanie farmakologiczne leków przeciwdepresyjnych na układ odpornościowy.

Badania pokazują również, że chroniczne wydzielanie hormonów stresu w wyniku chorób, w tym infekcji somatycznych lub zespołów autoimmunologicznych , może zmniejszać działanie neuroprzekaźników lub innych receptorów w mózgu poprzez komórkowe szlaki prozapalne, prowadząc w ten sposób do rozregulowania neurohormony. Wykazano, że SSRI , SNRI i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne działające na receptory serotoniny, norepinefryny i dopaminy mają działanie immunomodulujące i przeciwzapalne przeciwko prozapalnym procesom cytokinowym, w szczególności na regulację interferonu-gamma (IFN-gamma) i interleukiny-10 (IL-10), a także TNF-alfa i interleukiny-6 (IL-6). Wykazano również, że leki przeciwdepresyjne hamują TH1 .

Leki przeciwdepresyjne, w szczególności TCA i SNRI (lub kombinacje SSRI-NRI), również wykazują właściwości przeciwbólowe .

Badania te uzasadniają zbadanie leków przeciwdepresyjnych do stosowania zarówno w chorobach psychicznych, jak i niepsychiatrycznych, oraz że do optymalnej farmakoterapii może być wymagane podejście psychoneuroimmunologiczne . Przyszłe leki przeciwdepresyjne mogą być wytwarzane w sposób ukierunkowany na układ odpornościowy poprzez blokowanie działania cytokin prozapalnych lub zwiększanie produkcji cytokin przeciwzapalnych.

Farmakokinetyka

Źródła:

Lek	Biodostępność	t _1/2 (godz.) dla leku macierzystego (aktywnego metabolitu)	V _d (l/kg, o ile nie podano inaczej)	C _p (ng/ml) lek macierzysty (aktywny metabolit)	T _maks	Wiązanie z białkami. Lek macierzysty (aktywny metabolit(y))	Wydalanie	Enzymy odpowiedzialne za metabolizm	Enzymy hamowane
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA)
Amitryptylina	30-60%	9-27 (26-30)	?	100-250	4 godz	>90% (93-95%)	Mocz (18%)	CYP3A4 CYP2C19 CYP2D6	?
amoksapina	?	8 (30)	0,9-1,2	200-500	90 minut	90%	Mocz (60%), kał (18%)	?	?
Klomipramina	50%	32 (70)	17	100-250 (230-550)	2-6 godz	97-98%	Mocz (60%), kał (32%)	CYP2D6	?
dezypramina	?	30	?	125-300	4-6 godz	?	Mocz (70%)	CYP2D6	?
Doksepina	?	18 (30)	11930	150-250	2 godz	80%	Mocz	CYP2D6 CYP2C19 CYP3A3 CYP3A4	?
Imipramina	Wysoki	12 (30)	18	175-300	1-2 godz	90%	Mocz	CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6	?
Lofepramina	7%	1,7-2,5 (12-24)	?	30-50 (100-150)	1 godz	99% (92%)	Mocz	450 CYP	?
Maprotylina	Wysoki	48	?	200-400	8-24 godz	88%	mocz (70%); odchody (30%)	?	?
Nortryptylina	?	28-31	21	50-150	7–8,5 godz	93-95%	Mocz, kał	CYP2D6	?
Protryptylina	Wysoki	80	?	100-150	24-30 godz	92%	Mocz	?	?
Tianeptyna	99%	2,5-3	0,5-1	?	1-2 godz	95-96%	Mocz (65%)	?	?
Trimipramina	41%	23-24 (30)	17-48	100-300	2 godz	94,9%	Mocz	?	?
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)
moklobemid	55-95%	2	?	?	1-2 godz	50%	Mocz, kał (<5%)	?	MAOA
Fenelzyna	?	11.6	?	?	43 min	?	Mocz	MAOA	MAO
Tranylocypromina	?	1,5-3	3.09	?	1,5-2 godz	?	Mocz	MAO	MAO
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Citalopram	80%	35-36	12	75-150	2-4 godz	80%	Mocz (15%)	CYP3A4 CYP2C19	CYP1A2 (słaby)
escytalopram	80%	27-32	20	40-80	3,5-6,5 godz	56%	Mocz (8%)	CYP3A4 CYP2C19	CYP2D6 (słaby)
Fluoksetyna	72%	24-72 (pojedyncze dawki), 96-144 (wielokrotne dawkowanie)	12-43	100-500	6-8 godz	95%	Mocz (15%)	CYP2D6	CYP2C19 (słaby-umiarkowany) CYP2D6 (silny) CYP3A4 (słaby-umiarkowany)
Fluwoksamina	53%	18	25	100-200	3-8 godz	80%	Mocz (85%)	CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2C9	CYP1A2 (silny) CYP2C9 (umiarkowany) CYP3A4 (słaby) CYP2C19 (silny) CYP2B6 (słaby)
Paroksetyna	?	17	8.7	30-100	5,2-8,1 (IR); 6-10 godz. (CR)	93-95%	Mocz (64%), kał (36%)	CYP2D6	CYP2D6 (silny) CYP2B6 (silny) CYP1A2 (słaby) CYP2C9 (słaby) CYP2C19 (słaby) CYP3A4 (słaby)
Sertralina	44%	23-26 (66)	?	25-50	4,5-8,4 godz	98%	Mocz (12-14% bez zmian), kał (40-45%)	CYP2B6 CYP2D6	CYP2D6 (słaby-umiarkowany) CYP2C19 (słaby-umiarkowany)
Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
Deswenlafaksyna	80%	11	3.4	?	7,5 godz	30%	Mocz (69%)	CYP3A4	CYP2D6 (słaby)
Duloksetyna	Wysoki	11-12	3.4	?	6 godzin (na czczo), 10 godzin (z jedzeniem)	>90%	Mocz (70%; <1% bez zmian), kał (20%)	CYP2D6 CYP1A2	CYP2D6 (umiarkowany)
lewomilnacipran	92%	12	387-473 l	?	6-8 godz	22%	Mocz (76%; 58% jako niezmieniony lek i 18% jako metabolit N-demetylowy)	CYP3A4 CYP2C8 CYP2C19 CYP2D6 CYP2J2	?
Milnacipran	85-90%	6-8 (L-izomer), 8-10 (D-izomer)	400 litrów	?	2-4 godz	13%	Mocz (55%)	?	?
wenlafaksyna	45%	5 (11)	7,5	?	2-3 godz. (IR), 5,5-9 godz. (XR)	27-30% (30%)	Mocz (87%)	CYP2D6	CYP2D6 (słaby)
Inni
Agomelatyna	≥80%	1-2 godz	35 litrów	?	1-2 godz	95%	Mocz (80%)	CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19	?
Bupropion	?	8-24 (IR; 20, 30, 37), 21±7 (XR)	20-47	75-100	2 godziny (IR), 3 godziny (XR)	84%	Mocz (87%), kał (10%)	CYP2B6	CYP2D6 (umiarkowany)
Mianseryna	20-30%	21-61	?	?	3 godz	95%	Kał (14-28%), mocz (4-7%)	CYP2D6	?
Mirtazapina	50%	20-40	4.5	?	2 godz	85%	Mocz (75%), kał (15%)	CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4	?
Nefazodon	20% (zmniejszone o żywność)	2-4	0,22-0,87	?	1 godz	>99%	Mocz (55%), kał (20-30%)	CYP3A4	?
Reboksetyna	94%	12-13	26 L (diastereomer R, R), 63 L (diastereomer S, S)	?	2 godz	97%	Mocz (78%; 10% w postaci niezmienionej)	CYP3A4	?
trazodon	?	6-10	?	800-1600	1 godz. (bez jedzenia), 2,5 godz. (z jedzeniem)	85-95%	Mocz (75%), kał (25%)	CYP2D6	?
wilazodon	72% (z jedzeniem)	25	?	?	4-5 godz	96-99%	Kał (2% bez zmian), mocz (1% bez zmian)	CYP3A4 CYP2C19 CYP2D6	?
Wortioksetyna	?	66	2600 litrów	?	7-11 godz	98%	Mocz (59%), kał (26%)	CYP2D6 CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19 CYP2C9 CYP2A6 CYP2C8 CYP2B6	?

Zobacz też