CYP2J2
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2J2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CPJ2, CYPIIJ2, rodzina cytochromu P450 2 członek podrodziny J 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Cytochrom P450 2J2 (CYP2J2) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen CYP2J2 . CYP2J2 jest członkiem nadrodziny enzymów cytochromu P450 . Enzymy to oksygenazy , które katalizują wiele reakcji związanych z metabolizmem leków i innych ksenobiotyków , a także syntezą cholesterolu, steroidów i innych lipidów.
Struktura białka
CYP2J2 zawiera następujące domeny:
• Hydrofobowe domeny wiążące
• Pętla FG (zawierająca mutacje niekonserwatywne) główny motyw wiążący błonę
Białko zawiera również kotwicę N-końcową .
Pętla FG
Pętla FG pośredniczy w wiązaniu i przechodzeniu substratów, a jej region hydrofobowy zawierający reszty Trp-235, Phe-239 i Ille-236 umożliwia interakcję enzymu z błonami komórkowymi. Mutacje reszt hydrofilowych w pętli FG zmieniają mechanizm wiązania poprzez zmianę głębokości wstawienia enzymu do błony.
Dystrybucja tkanek
CYP2J2 ulega ekspresji głównie w sercu i, w mniejszym stopniu, w innych tkankach, takich jak wątroba, przewód pokarmowy, trzustka, płuca i ośrodkowy układ nerwowy .
Funkcjonować
CYP2J2 lokalizuje się w retikulum endoplazmatycznym i uważa się, że jest ważnym enzymem odpowiedzialnym za metabolizowanie endogennych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych do cząsteczek sygnałowych. Metabolizuje kwas arachidonowy do następujących epoksydów kwasu eikozatrienowego (zwanych EET): 5,6-epoksy-8Z,11Z,14Z-EET, 8,9-epoksy-8Z,11Z,14Z-EET, 11,12-epoksy-5Z ,8Z,14Z-EET i 14,15-epoksy-5Z,8Z,11Z-EET. CYP2J2 metabolizuje również kwas linolowy do kwasów 9,10-epoksyoktadekenowych (zwanych również kwasem wernolowym , kwasem linolowym 9:10-tlenek lub leukotoksyną) i 12,13-epoksy-oktadekenowym (zwanym także kwasem wieńcowym , kwasem linolowym 12,13- tlenek lub izoleukotoksyna); kwas dokozaheksaenowy do różnych kwasów epoksydokozapentaenowych (określanych również jako EDP); i kwas eikozapentaenowy do różnych kwasów epoksyeikozatetraenowych (określanych również jako EEQ).
CYP2J2 wraz z CYP219, CYP2C8 , CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2S1 są głównymi producentami EET i najprawdopodobniej EEQ, EDP oraz epoksydów kwasu linolowego.
Badania na zwierzętach
Badania na modelach zwierzęcych wskazują, że EET, EDP i EEQ regulują nadciśnienie , rozwój zawału mięśnia sercowego i innych uszkodzeń serca, wzrost różnych nowotworów, stany zapalne , tworzenie naczyń krwionośnych i odczuwanie bólu; ograniczone badania sugerują, ale nie udowodniły, że te epoksydy mogą działać podobnie u ludzi (patrz strony kwasu epoksyeikozatrienowego , kwasu epoksydokozapentaenowego i epoksygenazy ). Kwasy wernolowy i wieńcowy są potencjalnie toksyczne, powodując niewydolność wielu narządów i niewydolność oddechową po wstrzyknięciu zwierzętom.
Badania na ludziach
Próbki tkanek zawierające raki pobrano od 130 osobników i przeanalizowano pod kątem ekspresji CYP2J2. Zwiększone wykrywanie mRNA i białka CYP2J2 było widoczne w 77% linii komórkowych raka pacjentów. Proliferacja komórek była pozytywnie regulowana przez CYP2J2, a ponadto wykazano, że CYP2J2 promuje progresję nowotworu. Występowała również większa ilość mRNA CYP2J2 w różnych typach nowotworów, w tym w gruczolakoraku przełyku , raku piersi i raku żołądka , w porównaniu z otaczającą normalną tkanką.
Nadekspresja CYP2J2 i jego wpływ na komórki rakowe są również widoczne, gdy EET są podawane egzogennie, co sugeruje związek między wytwarzaniem EET a progresją raka. Ponadto progresja nowotworu wzrasta szybciej w liniach komórkowych z nadekspresją CYP2J2 w porównaniu z kontrolnymi liniami komórek nowotworowych.
Znaczenie kliniczne
CYP2J2 ulega nadekspresji w wielu nowotworach, a wymuszona nadekspresja CYP2J2 w ludzkich liniach komórek nowotworowych przyspiesza proliferację i chroni komórki przed apoptozą .
Wykazano również, że HETE i EET pochodzące z CYP2J2 przyczyniają się do prawidłowego funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego oraz regulacji układu nerkowego i płucnego u ludzi. [ Potrzebne źródło ] CYP2J2 łatwo ulega ekspresji w miocytach serca i komórkach śródbłonka tętnicy wieńcowej, gdzie wytwarzane są różne EET. Obecność EET rozluźnia komórki mięśni gładkich naczyń poprzez hiperpolaryzację błony komórkowej, podkreślając w ten sposób ochronną funkcję przeciwzapalną CYP2J2 w układzie krążenia. Nadal istnieje konflikt w badaniach nad wpływem EET na układ sercowo-naczyniowy. Enzymy P450 wykazały zarówno pozytywny, jak i negatywny wpływ na serce, a wykazano, że produkcja EET wytwarza mechanizmy ochronne naczyniowe i depresyjne naczyniowe. Nadekspresja CYP2J2 wzmaga aktywację mitoKATP i uważa się, że przynosi korzyści fizjologiczne poprzez zmianę produkcji reaktywnych form tlenu .
Dalsza lektura
- Scarborough PE, Ma J, Qu W, Zeldin DC (luty 1999). „Podrodzina P450 CYP2J i ich rola w bioaktywacji kwasu arachidonowego w tkankach pozawątrobowych” . Recenzje metabolizmu leków . 31 (1): 205–34. doi : 10.1081/DMR-100101915 . PMID 10065373 .
- Capdevila JH, Falck JR , Harris RC (luty 2000). „Cytochrom P450 i bioaktywacja kwasu arachidonowego. Molekularne i funkcjonalne właściwości monooksygenazy arachidonianowej” . Dziennik badań lipidów . 41 (2): 163–81. doi : 10.1016/S0022-2275(20)32049-6 . PMID 10681399 .
- Wu S, Moomaw CR, Tomer KB, Falck JR, Zeldin DC (luty 1996). „Klonowanie molekularne i ekspresja CYP2J2, epoksygenazy kwasu arachidonowego ludzkiego cytochromu P450 o wysokiej ekspresji w sercu” . Journal of Biological Chemistry . 271 (7): 3460–8. doi : 10.1074/jbc.271.7.3460 . PMID 8631948 .
- Zeldin DC, Foley J, Ma J, Boyle JE, Pascual JM, Moomaw CR, Tomer KB, Steenbergen C, Wu S (listopad 1996). „Podrodzina CYP2J P450 w płucach: ekspresja, lokalizacja i potencjalne znaczenie funkcjonalne”. Farmakologia molekularna . 50 (5): 1111-7. PMID 8913342 .
- Zeldin DC, Foley J, Boyle JE, Moomaw CR, Tomer KB, Parker C, Steenbergen C, Wu S (marzec 1997). „Przeważająca ekspresja epoksygenazy arachidonianowej w wysepkach komórek Langerhansa w trzustce człowieka i szczura” . Endokrynologia . 138 (3): 1338–46. doi : 10.1210/endo.138.3.4970 . PMID 9048644 .
- Zeldin DC, Foley J, Goldsworthy SM, Cook ME, Boyle JE, Ma J, Moomaw CR, Tomer KB, Steenbergen C, Wu S (czerwiec 1997). „CYP2J podrodziny cytochromu P450 w przewodzie pokarmowym: ekspresja, lokalizacja i potencjalne znaczenie funkcjonalne”. Farmakologia molekularna . 51 (6): 931–43. doi : 10.1124/mol.51.6.931 . PMID 9187259 .
- Bylund J, Finnström N, Oliw EH (lipiec 1999). „Ekspresja genów nowego cytochromu P450 z podrodziny CYP4F w ludzkich pęcherzykach nasiennych”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 261 (1): 169-74. doi : 10.1006/bbrc.1999.1011 . PMID 10405341 .
- Gu J, Su T, Chen Y, Zhang QY, Ding X (czerwiec 2000). „Ekspresja enzymów biotransformacyjnych w błonie śluzowej węchowej ludzkiego płodu: potencjalne role w toksyczności rozwojowej”. Toksykologia i Farmakologia Stosowana . 165 (2): 158–62. doi : 10.1006/taap.2000.8923 . PMID 10828211 .
- King LM, Ma J, Srettabunjong S, Graves J, Bradbury JA, Li L, Spiecker M, Liao JK, Mohrenweiser H, Zeldin DC (kwiecień 2002). „Klonowanie genu CYP2J2 i identyfikacja funkcjonalnych polimorfizmów”. Farmakologia molekularna . 61 (4): 840–52. doi : 10.1124/mol.61.4.840 . PMID 11901223 . S2CID 27031365 .
- Matsumoto S, Hirama T, Matsubara T, Nagata K, Yamazoe Y (listopad 2002). „Zaangażowanie CYP2J2 w jelitowy metabolizm pierwszego przejścia leku przeciwhistaminowego, astemizolu”. Metabolizm i dyspozycja leków . 30 (11): 1240–5. doi : 10.1124/dmd.30.11.1240 . PMID 12386130 . S2CID 20029273 .
- Marden NY, Fiala-Beer E, Xiang SH, Murray M (sierpień 2003). „Rola białka aktywatora-1 w regulacji w dół ludzkiego genu CYP2J2 w niedotlenieniu” . Dziennik biochemiczny . 373 (cz. 3): 669–80. doi : 10.1042/BJ20021903 . PMC 1223548 . PMID 12737630 .
- Pucci L, Lucchesi D, Chirulli V, Penno G, Johansson I, Gervasi P, Del Prato S, Longo V (2004). „Polimorfizm cytochromu P450 2J2 u zdrowych osób rasy kaukaskiej i chorych na cukrzycę”. American Journal of Pharmacogenomics . 3 (5): 355–8. doi : 10.2165/00129785-200303050-00006 . PMID 14575523 . S2CID 41947830 .
- Seubert J, Yang B, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Gabel S, Gooch R, Foley J, Newman J, Mao L, Rockman HA, Hammock BD, Murphy E, Zeldin DC (wrzesień 2004). „Zwiększona regeneracja funkcjonalna po niedokrwieniu w sercach transgenicznych CYP2J2 obejmuje mitochondrialne kanały K + wrażliwe na ATP i szlak MAPK p42 / p44” . Badania krążenia . 95 (5): 506-14. doi : 10.1161/01.RES.0000139436.89654.c8 . PMID 15256482 .
- Xiao YF, Ke Q, Seubert JM, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Falck JR, Krausz K, Gelboin HV, Morgan JP, Zeldin DC (grudzień 2004). „Wzmocnienie sercowych prądów Ca2+ typu L u myszy transgenicznych z nadekspresją CYP2J2 specyficzną dla serca”. Farmakologia molekularna . 66 (6): 1607-16. doi : 10,1124/mol 104,004150 . PMID 15361551 . S2CID 17036714 .
- Spiecker M, Darius H, Hankeln T, Soufi M, Sattler AM, Schaefer JR, Node K, Börgel J, Mügge A, Lindpaintner K, Huesing A, Maisch B, Zeldin DC, Liao JK (październik 2004). „Ryzyko choroby wieńcowej związane z polimorfizmem cytochromu P450 epoksygenazy CYP2J2” . Cyrkulacja . 110 (15): 2132-6. doi : 10.1161/01.CIR.0000143832.91812.60 . PMC 2633457 . PMID 15466638 .
Linki zewnętrzne
- Lokalizacja ludzkiego genomu CYP2J2 i strona szczegółów genu CYP2J2 w przeglądarce genomu UCSC .