CYP4F2
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP4F2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CPF2, rodzina cytochromu P450 4 członek podrodziny F 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Leukotrien-B(4) omega-hydroksylaza 1 jest białkiem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie różnych endogennych substratów (głównie kwasów tłuszczowych ) oraz ksenobiotyków (w tym leków farmaceutycznych ). Najbardziej godnym uwagi substratem enzymu jest leukotrien B4 , silny mediator stanu zapalnego. Gen CYP4F2 koduje enzym u ludzi.
Funkcjonować
Leukotrien-B(4) omega-hydroksylaza 1 lub po prostu białko enzymatyczne CYP4F2, kodowane przez gen CYP4F2 u ludzi, jest członkiem nadrodziny enzymów cytochromu P450 . Gen CYP4F2 należy do grupy genów cytochromu P450 na chromosomie 19 . Inny członek tej rodziny, CYP4F11 , jest oddalony o około 16 kb.
Enzym ten nazywa się Leukotriene-B(4) omega-hydroksylaza 1, ponieważ rozpoczyna proces dezaktywacji i degradacji leukotrienu B4 , silnego mediatora stanu zapalnego.
Enzymy cytochromu P450 to monooksygenazy , które katalizują wiele reakcji związanych z metabolizmem leków i syntezą cholesterolu , steroidów , kwasów tłuszczowych i innych lipidów .
Białko enzymatyczne CYP4F2 występuje w retikulum endoplazmatycznym .
Enzym CYP4F2 bierze udział w metabolizmie różnych endogennych substratów, w tym kwasów tłuszczowych, eikozanoidów i witamin. Kontroluje biodostępność witaminy E. Kontroluje również biodostępność witaminy K , kofaktora wymaganego do krzepnięcia krwi. Zmiany w CYP4F2 , które wpływają na biodostępność witaminy K, wpływają również na dawkowanie antagonistów witaminy K, takich jak warfaryna , kumaryna lub acenokumarol . Enzym reguluje również bioaktywację różnych leków, np. leku przeciwmalarycznego, pafuramidyny i leku przeciwpasożytniczego, furamidyny. Odgrywa również rolę w homeostazie wody nerkowej.
Inaktywacja leukotrienów B4
Kwas arachidonowy jest prekursorem cząsteczek eikozanoidów , które kontrolują odpowiedź immunologiczną i stany zapalne. Ostre zapalenie w przypadku urazu lub infekcji chroni organizm przed patogenami. Należy również wziąć pod uwagę, że jeśli stan zapalny utrzymuje się przez szczególnie długi czas, zdrowe komórki i tkanki są uszkodzone. Dlatego stan zapalny musi być dokładnie kontrolowany. Leukotrien B4 jest prozapalnym eikozanoidem o silnych właściwościach chemoatrakcyjnych. Może być szybko wytwarzany przez aktywowane wrodzone komórki odpornościowe, takie jak neutrofile, makrofagi i komórki tuczne. Indukuje aktywację leukocytów polimorfojądrowych, monocytów i fibroblastów, wytwarzanie ponadtlenku i uwalnianie cytokin przyciągających neutrofile. CYP4F2 rozpoczyna proces inaktywacji i degradacji leukotrienu B4 poprzez przekształcenie go w ω-hydroksylowany metabolit 20-hydroksyleukotrien B4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. CYP4F2 przekształca następnie 20-hydroksyleukotrien B4 w 20-oksoleukotrien B4, a następnie w 20-karboksyleukotren B4.
Skrócenie łańcucha
To α-, β- i ω-utlenianie łańcuchów węglowych kwasów tłuszczowych rozkłada kwasy, przy czym preferowanym szlakiem jest β-oksydacja w mitochondriach i peroksysomach . Bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe nie mogą być β-utleniane. Liczba atomów węgla w łańcuchach takich kwasów przekracza 22. Takie łańcuchy muszą zostać skrócone, zanim zostaną utlenione przez mitochondria. Enzym CYP4F2 bierze udział w katalizowaniu ω-utleniania i skracania łańcucha takich kwasów.
Metabolizm witamin
Enzym ten odgrywa ważną rolę w metabolizmie witamin poprzez skracanie łańcucha.
CYP4F2 jest jedynym znanym enzymem ω-hydroksylującym tokotrienole i tokoferole (rodzaje witaminy E), co czyni go kluczowym regulatorem poziomów witaminy E w osoczu krwi. Katalizuje ω-hydroksylację łańcucha fitylowego tokoferoli (form witaminy E), z preferencją dla gamma-tokoferoli nad α-tokoferolami, sprzyjając w ten sposób zatrzymywaniu α-tokoferoli w tkankach.
Oba rodzaje witaminy K (K 1 i K 2 ) mogą być stosowane jako kofaktory karboksylazy γ-glutamylowej , enzymu, który katalizuje posttranslacyjną modyfikację białek zależnych od witaminy K, aktywując w ten sposób białka zaangażowane w krzepnięcie krwi i kości mineralizacja. CYP4F2 ω-ksydroksylatuje i dezaktywuje witaminę K. W rezultacie CYP4F2 staje się istotnym negatywnym regulatorem poziomu krążącej witaminy K.
Produkcja 20-HETE
CYP4F2 wraz z CYP4A22 , CYP4A11 , CYP4F3 i CYP2U1 Metabolizują również kwas arachidonowy do 20-hydroksyyeicosatetraenowego kwasu (20-HETE) reakcją ω-oksydacyjną , z przemyślanym 20-hete-hete enzymesem u ludzi CYP4F2, a następnie CYP4A11. 20-HETE reguluje przepływ krwi, unaczynienie, ciśnienie krwi i wchłanianie jonów w kanalikach nerkowych u gryzoni i prawdopodobnie u ludzi. Polimorfizm CYP4F2*3 (rs2108622) (białko enzymu z resztą waliny zastąpioną resztą metioniny w pozycji 433) prowadzi do zmniejszenia zdolności metabolizowania kwasu arachidonowego do 20-HETE, ale zwiększonego wydalania 20-HETE z moczem. Naukowcy zidentyfikowali co najmniej 3 kolejne polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (2024C>G P85A; 80C>T A27V rs771576634; 139C>T R47C rs115517770), które mogą wpływać na konwersję kwasu arachidonowego do HETE-20.
Metabolizm kwasów tłuszczowych
Członkowie podrodzin CYP4A i CYP4F mogą również ω-hydroksylować i tym samym zmniejszać aktywność różnych metabolitów kwasów tłuszczowych kwasu arachidonowego, w tym leukotrienu B4 , 5-HETE , kwasu 5-okso-eikozatetraenowego , 12-HETE i kilku prostaglandyn , które biorą udział w regulowaniu różnych reakcji zapalnych, naczyniowych i innych u zwierząt i ludzi. Ta inaktywacja wywołana hydroksylacją może leżeć u podstaw proponowanych ról cytochromów w tłumieniu odpowiedzi zapalnych i zgłoszonych powiązań pewnych polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) CYP4F2 z ludzką chorobą Leśniowskiego-Crohna i celiakią .
Enzym Tye katalizuje ω-hydroksylację 3-hydroksykwasów tłuszczowych. Przekształca monoepoksydy leukotoksyny kwasu linolowego i izoleukotoksyny w metabolity ω-hydroksylowane. Przyczynia się również do degradacji bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych poprzez katalizowanie kolejnych ω-oksydacji i skracanie łańcucha.
Leki przeciwpasożytnicze
Pafuramidyna jest prolekiem furamidyny , leku przeciwpasożytniczego. Istnieją co najmniej dwa badania, które wykazały, że CYP4F2 jest jednym z enzymów odpowiedzialnych za konwersję pafuramidyny do furamidyny w mikrosomach ludzkiej wątroby i ludzkich mikrosomach jelitowych.
Warianty genetyczne
Allel T w rs2108622, który został oznaczony jako CYP4F2*3 w Human CYP Allele Nomenclature Database przez Pharmacogen Variation Consortium, wytwarza enzym z resztą waliny zastąpioną resztą metioniny w pozycji 433, polimorfizmem pojedynczego nukleotydu, co powoduje zmniejszenie Aktywność enzymu CYP4F2 dla niektórych substancji, spowodowana zmniejszeniem stężenia enzymu w wątrobie w stanie stacjonarnym. Ten polimorfizm, CYP4F2*3 (1347C>T; NM_001082.5:c.1297G>A; p. Val433Met; rs2108622), jest najlepiej zbadany i ma największe znaczenie farmakogenetyczne. Inny polimorfizm, CYP4F2*2 (NM_001082.4:c.34T>G; p.Trp12Gly; rs3093105), zwiększa specyficzną aktywność enzymatyczną niektórych substancji.
Badania wykazały, że polimorfizm CYP4F2*3 odgrywa rolę w metabolizmie eikozanoidów i witaminy E , biodostępności witaminy K , wpływa na dawki warfaryny lub kumaryny, a także jest związany z nadciśnieniem tętniczym , ze zwiększonym ryzykiem zawału mózgu (tj. udaru niedokrwiennego mózgu) ) i zawał mięśnia sercowego .
Badania
Mediatory molekularne, induktory i inhibitory regulujące ekspresję CYP4F2 zostały w większości wyjaśnione w systemach in vitro :
- Stwierdzono, że kwas retinowy (metabolit witaminy A 1 ) i nasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas laurynowy i kwas stearynowy , indukują CYP4F2. Poza tym stwierdzono, że lowastatyna indukuje CYP4F2.
- Stwierdzono również, że CYP4F2 jest hamowany przez proliferatory peroksysomów, takie jak klofibrat , kwas pirynixowy , nafenopina i kwas tybrynowy ; lek przeciwgrzybiczy ketokonazol i sezamina - cząsteczka znajdująca się w oleju sezamowym i nasionach sezamu , również hamują CYP4F2. Inne badanie wykazało, że kwercetyna , tranylcypromina i disulfiram również hamują CYP4F2.
- Badanie wykazało, że następujące substancje nie hamują CYP4F2: bryncidofowir i azole (z wyjątkiem ketokonazolu ), mianowicie pozakonazol , flukonazol i worykonazol .
Z wyjątkiem ketokonazolu i sezaminy wyniki te nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Hamujące działanie ketokonazolu zostało potwierdzone w badaniu z udziałem 21 uczestników z różnymi wariantami CYP4F2*3 (8 dla *1/*1, 7 dla *1/*3 i 6 dla *3/*3). sezamu dziennie ( około 50 mg lignanu sezamu dziennie) przez 5 tygodni, co spowodowało 28% spadek w osoczu i 32% spadek 20-HETE w moczu, podczas gdy sód, potas i ciśnienie krwi w moczu nie uległy zmianie.