Bryncidofowir

Bryncidofowir
Brincidofovir structure.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Tembexa
Inne nazwy CMX001; cydofowir-HDP; heksadecyloksypropylo-cydofowir
Dane licencyjne

Drogi podania 		Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Identyfikatory
  • ({[(2S)-1-(4-amino-2-okso-1,2-dihydropirymidyn-1-ylo)-3-hydroksypropan-2-ylo]oksy}metylo)[3-(heksadecyloksy)propoksy]fosfinowy kwas
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
Bank Leków
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 27 H 52 N 3 O 7 P
Masa cząsteczkowa 561,701 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(=O)(O)CO[C@H](CO)Cn1ccc(N)nc1=O
  • InChI=1S/C27H52N3O7P/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-19-35-20-16-21-37-38( 33,34)24-36-25(23-31)22-30-18-17-26(28)29-27(30)32/h17-18,25,31H,2-16,19-24H2, 1H3,(H,33,34)(H2,28,29,32)/t25-/m0/s1
  • Klucz: WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N

Brincidofovir , sprzedawany pod marką Tembexa , jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu ospy . Brincidofovir jest prolekiem cydofowiru . Związek skoniugowany z lipidem ma za zadanie uwalniać cydofowir wewnątrzkomórkowo , co pozwala na uzyskanie wyższych wewnątrzkomórkowych i niższych stężeń cydofowiru w osoczu, skutecznie zwiększając jego aktywność przeciwko wirusom dsDNA , jak również biodostępność po podaniu doustnym.

Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, nudności, wymioty i ból brzucha.

Brincidofovir został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w czerwcu 2021 r.

Zastosowania medyczne

Brincidofovir jest wskazany w leczeniu ospy prawdziwej u ludzi wywołanej wirusem ospy wietrznej.

Mechanizm akcji

Brincidofovir jest prolekiem składającym się z cydofowiru skoniugowanego z cząsteczką lipidową. Aspekt lipidowy cząsteczki przejmuje działanie endogennej lizofosfatydylocholiny, która następnie jest w stanie wniknąć do komórek organizmu zakażonych ospą. Gdy zainfekowana komórka wchłonie lek, lek rozszczepia się, tworząc cydofowir. Cydofowir jest następnie fosforylowany z wytworzeniem difosforanu cydofowiru, który jest lekiem czynnym. Difosforan cydofowiru powstaje w wyniku dwóch kluczowych mechanizmów. Po pierwsze, difosforan cydofowiru hamuje syntezę DNA wirusa ospy wietrznej, w której pośredniczy polimeraza DNA. Drugi mechanizm polega na tym, że lek działa jak acykliczny nukleotyd i włącza się do wirusowego łańcucha DNA, co następnie zatrzymuje syntezę wirusowego DNA.

Farmakokinetyka

Biodostępność bryncidofowiru po podaniu doustnym wynosi 13,4% w postaci tabletki i 16,8% w postaci zawiesiny. Metabolizm leku jest następujący: gdy lek dostanie się do docelowej zainfekowanej komórki, wiązanie fosfodiestrowe bryncidofowiru jest następnie hydrolizowane z wytworzeniem cydofowiru, który jest następnie fosforylowany do aktywnego difosforanu cydofowiru. Objętość dystrybucji leku wynosi 1230 l. Brincidofovir jest prawie całkowicie wchłaniany w osoczu. [ potrzebne źródło ]

Historia

Ponieważ ospa została wyeliminowana, skuteczność bryncidofowiru badano na zwierzętach zakażonych wirusami blisko spokrewnionymi z wirusem ospy wietrznej. Skuteczność określono, mierząc przeżywalność zwierząt pod koniec badań.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa wspierające zatwierdzenie bryncidofowiru pochodzą z badań klinicznych leku we wskazaniu innym niż ospa, głównie od pacjentów, którzy otrzymali przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała wniosek o priorytetową ocenę bryncidofowiru , szybką ścieżkę i oznaczenie leku sierocego . FDA zatwierdziła brincidofovir zgodnie z regułą agencji dotyczącą zwierząt, która pozwala, aby wyniki odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań skuteczności na zwierzętach służyły jako podstawa do zatwierdzenia, gdy przeprowadzenie badań skuteczności na ludziach nie jest wykonalne lub etyczne.

Względy etyczne

Brincidofovir (CMX001) był przedmiotem szeroko zakrojonej kampanii w mediach społecznościowych w 2014 roku, którą następnie podchwyciły krajowe źródła wiadomości o chłopcu z infekcją adenowirusem po przeszczepie szpiku kostnego . Rodzina zażądała legalnego dostępu do wciąż niezatwierdzonego leku poza jakimkolwiek badaniem klinicznym , a Chimerix początkowo odrzucił prośbę. Po krótkiej i intensywnej kampanii medialnej Chimerix uzyskał pozwolenie od FDA na rozpoczęcie ograniczonego otwartego badania , które umożliwiło chłopcu otrzymanie leku. To medialne wydarzenie wywołało debatę na temat etyki korzystania z mediów społecznościowych, alokacji ograniczonych zasobów małej firmy i nacisku na jednostkę ponad grupę. Nowe zastosowanie jakiegokolwiek leku może potencjalnie zakłócić proces uzyskiwania zatwierdzenia leku i szerokiego wprowadzenia go do obrotu, poprzez środki takie jak pochłanianie ograniczonego czasu personelu, który może być potrzebny gdzie indziej – czasu personelu, który może uratować tysiące istnień ludzkich w długoterminowe, a nie jedno życie teraz – przytłaczające możliwości produkcyjne lub powodujące niekorzystne skutki, a nawet śmierć. Te zdarzenia niepożądane są bardziej prawdopodobne podczas tych programów, ponieważ osoby ubiegające się o dostęp są zwykle znacznie bardziej chore niż większość, a problemy doświadczane przez te osoby mogą skutkować niekorzystnym i niedokładnym postrzeganiem profilu bezpieczeństwa leku. W tym przypadku chłopiec wyzdrowiał z infekcji w 2014 roku, a zmarł w 2016 roku z powodu powikłań raka.

Brincidofovir jest jednym z kilku eksperymentalnych leków podawanych niewielkiej liczbie pacjentów w celu leczenia wirusa Ebola podczas wybuchu epidemii w 2014 roku. WHO opublikowała raport na temat etyki stosowania niezarejestrowanych interwencji w leczeniu eboli, w którym stwierdziła, że ​​„w szczególnym kontekście obecnej epidemii eboli w Afryce Zachodniej oferowanie nieudowodnionych interwencji, które wykazały obiecujące wyniki w laboratorium, jest etycznie dopuszczalne oraz na modelach zwierzęcych, ale nie zostały jeszcze ocenione pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności u ludzi jako potencjalnego leczenia lub zapobiegania”.

Badania

Brincidofovir jest badany pod kątem leczenia infekcji wirusem cytomegalii , adenowirusem , pokswirusem i ebolawirusem . Został użyty poza wskazaniami do leczenia ospy małpiej .

Adenowirus i wirus cytomegalii

Od 2014 r. Brincidofovir znajduje się w fazie III badań klinicznych do stosowania u ludzi przeciwko wirusowi cytomegalii i adenowirusowi. Wstępne dane dotyczące bezpieczeństwa z bazy danych obejmującej 1000 pacjentów potwierdziły przejście do badań późniejszej fazy. Chimerix ogłosił w grudniu 2015 r., że badania fazy III dotyczące stosowania leku w zapobieganiu zakażeniu wirusem cytomegalii u pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych zakończyły się niepowodzeniem, a w lutym 2016 r. zamknięto dwa inne późne badania nad zastosowaniem leku w zapobieganiu zakażeniom po przeszczepach nerek . Brincidofovir nie został jeszcze zatwierdzony przez FDA dla adenowirusa lub wirusa cytomegalii z powodu braku skuteczności w badaniach klinicznych. W badaniu bryncidofowiru u pacjentów z wirusem CMV, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w 24. tygodniu wynosiła 15,5%, w porównaniu z 10,1% wśród otrzymujących placebo. Dodatkowo bryncidofowir był związany ze zwiększoną liczbą poważnych zdarzeń niepożądanych (57,1% w porównaniu z 37,6%) w porównaniu z placebo. Brincidofovir był początkowo oferowany w ramach rozszerzonej próby dostępu FDA; jednak od 9 maja 2019 r. firma Chimerix zaprzestała badań klinicznych bryncidofowiru w leczeniu adenowirusa i przerwała program rozszerzonego dostępu w 2019 r.

Ebola

Po wstępnych badaniach przeprowadzonych przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC, Atlanta, GA, USA) na modelach hodowli komórkowej, w dniu 6 października 2014 r. Chimerix otrzymał zezwolenie FDA na pilne zastosowanie nowego leku bryncidofowiru do leczenia wirusa Ebola choroba. Brincidofovir podano pierwszemu pacjentowi, u którego zdiagnozowano epidemię wirusa Ebola w USA w 2014 roku . Pacjentowi podawano lek od sześciu dni po przyjęciu do szpitala, kiedy był już w stanie krytycznym; zmarł cztery dni później. Brincidofovir podano również pacjentowi z ebolą, Ashoce Mukpo, w Nebraska Medical Center, u którego rozwinęła się choroba, a następnie uznano go za wolnego od wirusa Ebola i zwolniono z ośrodka w dniu 22 października 2014 r.

W październiku 2014 r. Firma Chimerix poinformowała, że ​​FDA uzyskała zgodę na rozpoczęcie badań fazy 2 u pacjentów zakażonych ebolawirusami pod kątem bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności brincidofoviru. Próba , zorganizowana przez zespół naukowców z Uniwersytetu Oksfordzkiego, w tym Petera Horby'ego , Jake'a Dunninga, Laurę Merson i Trudie Lang , rozpoczęła się w Liberii w styczniu 2015 r., ale została następnie przerwana. Ze względu na brak odpowiednich przedmiotów w Liberii, Oxford University i Médecins Sans Frontières planowali rozszerzyć badanie na Sierra Leone , gdzie wciąż występowały przypadki eboli; ale 30 stycznia 2015 roku producent zdecydował o wycofaniu wsparcia dla wersji próbnej i zakończeniu dyskusji na temat przyszłych prób.

Zwierząt

W badaniach na zwierzętach bryncidofowir wykazał działanie przeciwko wirusowi cytomegalii, adenowirusom , wirusowi BK , wirusom ospy i wirusom opryszczki pospolitej . Brincidofovir wydaje się mieć potencjał w leczeniu choroby wirusowej Ebola , co jest nieco paradoksalne, ponieważ ebolawirusy są wirusami RNA , a zatem nie zawierają DNA, jak wyżej wymienione wirusy.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

  • „Brincidofovir” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Brincidofovir&oldid=1136153494 ”