Flukonazol
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Diflucan, inni |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a690002 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podawania |
Doustnie , dożylnie , miejscowo |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | >90% (doustnie) |
| Wiązanie białek | 11–12% |
| Metabolizm | wątroba 11% |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 30 godzin (zakres 20–50 godzin) |
| Wydalanie | nerka 61–88% |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.156.133 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 13 H 12 F 2 N 6 O |
| Masa cząsteczkowa | 306,277 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 139 ° C (282 ° F) |
| |
| |
Flukonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym stosowanym w wielu zakażeniach grzybiczych . Obejmuje to kandydozę , blastomykozę , kokcydioidomikozę , kryptokokozę , histoplazmozę , grzybicę skóry i łupież pstry . Jest również stosowany w celu zapobiegania kandydozie u osób z grupy wysokiego ryzyka, na przykład po przeszczepie narządu , u dzieci z niską masą urodzeniową oraz u osób z niską liczbą neutrofili we krwi . Podaje się go doustnie lub we wstrzyknięciu do żyły .
Częste działania niepożądane obejmują wymioty, biegunkę, wysypkę i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych . Poważne działania niepożądane mogą obejmować problemy z wątrobą , wydłużenie odstępu QT i drgawki . W czasie ciąży może zwiększać ryzyko poronienia , podczas gdy duże dawki mogą powodować wady wrodzone . Flukonazol należy do rodziny leków przeciwgrzybiczych . Uważa się, że działa poprzez wpływ na błonę komórkową grzyba .
Flukonazol został opatentowany w 1981 roku i wszedł do użytku komercyjnego w 1988 roku. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Flukonazol jest dostępny jako lek generyczny . W 2020 roku był to 174. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 3 milionami recept.
Zastosowania medyczne
z grupy triazoli pierwszej generacji . Różni się od wcześniejszych azolowych środków przeciwgrzybiczych (takich jak ketokonazol ) tym, że jego struktura zawiera pierścień triazolowy zamiast pierścienia imidazolowego . Podczas gdy imidazolowe środki przeciwgrzybicze stosuje się głównie miejscowo, flukonazol i niektóre inne triazolowe środki przeciwgrzybicze są preferowane, gdy wymagane jest leczenie ogólnoustrojowe, ze względu na ich zwiększone bezpieczeństwo i przewidywalne wchłanianie przy podawaniu doustnym.
Spektrum działania flukonazolu obejmuje między innymi większość gatunków Candida (ale nie Candida krusei i Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , niektóre grzyby dimorficzne i dermatofity . Typowe zastosowania obejmują:
- Leczenie nieogólnoustrojowych zakażeń Candida pochwy („zakażeń drożdżakowych”), gardła i jamy ustnej.
- Niektóre ogólnoustrojowe infekcje Candida u osób ze zdrowym układem odpornościowym, w tym infekcje krwi, nerek lub stawów. Inne leki przeciwgrzybicze są zwykle preferowane, gdy infekcja dotyczy serca lub ośrodkowego układu nerwowego oraz w leczeniu aktywnych infekcji u osób ze słabym układem odpornościowym.
- Zapobieganie infekcjom Candida u osób ze słabym układem odpornościowym, takich jak osoby z neutropenią z powodu chemioterapii przeciwnowotworowej, osoby z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV, pacjenci po przeszczepach i wcześniaki.
- Jako lek drugiego rzutu w leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia grzybiczego ośrodkowego układu nerwowego.
Opór
Oporność grzybów na leki z grupy azoli ma tendencję do pojawiania się stopniowo w trakcie przedłużonej terapii lekowej, co prowadzi do niepowodzenia klinicznego u pacjentów z obniżoną odpornością ( np .
U C. albicans oporność występuje na drodze mutacji w genie ERG11 , który koduje 14α-demetylazę . Mutacje te zapobiegają wiązaniu leku azolowego, jednocześnie umożliwiając wiązanie naturalnego substratu enzymu, lanosterolu . Rozwój oporności na jeden azol w ten sposób nada oporność na wszystkie leki z tej klasy. Innym mechanizmem oporności stosowanym zarówno przez C. albicans, jak i C. glabrata jest zwiększenie szybkości wypływu leku azolowego z komórki, zarówno przez kasetę wiążącą ATP, jak i transportery z nadrodziny głównego czynnika ułatwiającego. Wiadomo również, że inne mutacje genów przyczyniają się do rozwoju oporności. C. glabrata rozwija oporność poprzez regulację w górę genów CDR, a oporność u C. krusei odbywa się za pośrednictwem zmniejszonej wrażliwości docelowego enzymu na hamowanie przez czynnik.
Pełne spektrum wrażliwości i odporności grzybów na flukonazol można znaleźć w karcie produktu TOKU-E . Według amerykańskich Centrów Kontroli Chorób oporność na flukonazol wśród szczepów Candida w USA wynosi około 7%.
Przeciwwskazania
Flukonazol jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy:
- Pij alkohol
- stwierdzona nadwrażliwość na inne leki z grupy azoli, takie jak ketokonazol ;
- pacjent przyjmuje terfenadynę , jeśli podaje się wielodawkową dawkę 400 mg flukonazolu na dobę;
- jednoczesne podawanie flukonazolu i chinidyny , zwłaszcza gdy flukonazol jest podawany w dużych dawkach;
- przyjmować leki z grupy SSRI , takie jak fluoksetyna lub sertralina .
Skutki uboczne
Działania niepożądane leku związane z terapią flukonazolem obejmują:
- Często (≥1% pacjentów): wysypka, ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka i (lub) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
- Rzadko (0,1–1% pacjentów): jadłowstręt , zmęczenie, zaparcia
- Rzadko (<0,1% pacjentów): skąpomocz , hipokaliemia , parestezje , drgawki, łysienie , zespół Stevensa-Johnsona , trombocytopenia , inne zaburzenia składu krwi , ciężka hepatotoksyczność , w tym niewydolność wątroby , reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne
- Bardzo rzadko: wydłużony odstęp QT , torsades de pointes
- FDA twierdzi obecnie, że leczenie przewlekłymi, wysokimi dawkami flukonazolu w pierwszym trymestrze ciąży może wiązać się z rzadkim i wyraźnym zestawem wad wrodzonych u niemowląt.
Przyjmowany w czasie ciąży może zaszkodzić. Te przypadki szkód dotyczyły jednak tylko kobiet, które przyjmowały duże dawki przez większą część pierwszego trymestru .
Flukonazol przenika do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do osocza. Dlatego nie zaleca się stosowania flukonazolu u matek karmiących piersią.
Terapia flukonazolem była związana z wydłużeniem odstępu QT , co może prowadzić do poważnych zaburzeń rytmu serca . Dlatego należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak zaburzenia równowagi elektrolitowej lub stosowanie innych leków, które mogą wydłużać odstęp QT (zwłaszcza cyzapryd i pimozyd ).
Flukonazol był również rzadko związany z ciężką lub śmiertelną hepatotoksycznością , dlatego badania czynności wątroby są zwykle wykonywane regularnie podczas długotrwałej terapii flukonazolem. Ponadto stosuje się go ostrożnie u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.
Niektóre osoby są uczulone na azole, więc osoby uczulone na inne leki azolowe mogą być uczulone na flukonazol. Oznacza to, że niektóre leki azolowe mają niepożądane skutki uboczne. Niektóre leki azolowe mogą zakłócać produkcję estrogenu w czasie ciąży, wpływając na przebieg ciąży.
Flukonazol przyjmowany w małych dawkach należy do kategorii ciążowej FDA C. Jednak wysokie dawki były związane z rzadkimi i odrębnymi wadami wrodzonymi u niemowląt. W przypadku przyjmowania tych dawek kategoria ciąży zmienia się z kategorii C na kategorię D. Kategoria ciąży D oznacza, że istnieją pozytywne dowody ryzyka dla ludzkiego płodu na podstawie danych dotyczących ludzi. W niektórych przypadkach potencjalne korzyści ze stosowania leku u kobiet w ciąży z poważnymi lub zagrażającymi życiu stanami mogą być akceptowalne pomimo ryzyka. Flukonazolu nie należy przyjmować w okresie ciąży lub w przypadku możliwości zajścia w ciążę w trakcie leczenia bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Doustny flukonazol nie wiąże się ze znacznie zwiększonym ogólnym ryzykiem wad wrodzonych , chociaż zwiększa iloraz szans tetralogii Fallota , ale bezwzględne ryzyko jest nadal niskie. Kobiety stosujące flukonazol w czasie ciąży mają o 50% większe ryzyko samoistnego poronienia.
Flukonazolu nie należy przyjmować z cyzaprydem (Propulsid) ze względu na możliwość wystąpienia poważnych, a nawet śmiertelnych problemów z sercem. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja .
Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sacharozę i nie należy go stosować u pacjentów z dziedziczną fruktozą, zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. Kapsułki zawierają laktozę i nie należy ich podawać pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Interakcje
Flukonazol jest inhibitorem ludzkiego układu cytochromu P450 , zwłaszcza izoenzymu CYP2C19 ( w mniejszym stopniu CYP3A4 i CYP2C9 ). Teoretycznie zatem flukonazol zmniejsza metabolizm i zwiększa stężenie każdego leku metabolizowanego przez te enzymy. Ponadto jego potencjalny wpływ na odstęp QT zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca , jeśli jest stosowany jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT. Wykazano, że berberyna wywiera działanie synergistyczne z flukonazolem nawet w lekoopornych infekcjach Candida albicans . Flukonazol może zwiększać stężenie erytromycyny w surowicy (ryzyko X: unikać połączenia).
Farmakologia
Farmakodynamika
Podobnie jak inne leki przeciwgrzybicze z grupy imidazoli i triazoli , flukonazol hamuje grzybowy enzym 14α-demetylazę cytochromu P450 . Aktywność demetylazy ssaków jest znacznie mniej wrażliwa na flukonazol niż demetylaza grzybów. To hamowanie zapobiega konwersji lanosterolu do ergosterolu , podstawowego składnika błony cytoplazmatycznej grzybów , a następnie akumulacji 14α-metylosteroli. Flukonazol działa głównie grzybostatycznie; może jednak działać grzybobójczo na niektóre organizmy w sposób zależny od dawki, w szczególności Cryptococcus .
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym flukonazol jest prawie całkowicie wchłaniany w ciągu dwóch godzin. Brak kwasu żołądkowego nie wpływa znacząco na biodostępność . Stężenia mierzone w moczu, łzach i skórze są około 10 razy większe niż stężenie w osoczu, podczas gdy stężenia w ślinie, plwocinie i wydzielinie pochwowej są w przybliżeniu równe stężeniu w osoczu, po standardowym zakresie dawek od 100 mg do 400 mg na dobę. Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji jest rzędu zera i tylko 10% eliminacji jest spowodowane metabolizmem , a pozostała część wydalana jest z moczem i potem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są narażeni na ryzyko przedawkowania.
W postaci proszku masowego pojawia się jako biały krystaliczny proszek i jest bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie i rozpuszczalny w alkoholu.
Historia
Flukonazol został opatentowany przez firmę Pfizer w 1981 r. W Wielkiej Brytanii i wszedł do użytku komercyjnego w 1988 r. Patent wygasł w 2004 i 2005 r.
Linki zewnętrzne
- „flukonazol” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Doi: Ewolucja szczepów Candida albicans opornych na flukonazol przez kompetencję kojarzenia wywołaną lekami i rekombinację paraseksualną
