taurolidyna
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Kod ATC | |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.039.090 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C7H16N4O4S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 284,35 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Taurolidyna jest środkiem przeciwdrobnoustrojowym stosowanym w celu zapobiegania infekcjom w cewnikach . Skutki uboczne i indukcja oporności bakterii są rzadkie. Jest również badany jako lek na raka .
Pochodzi z endogennej pochodnej aminokwasu tauryny . Domniemany sposób działania polega na metabolizmie taurolidyny do taurynoamidu i ostatecznie tauryny i wody, uwalniając grupy metylolowe, które reagują chemicznie z mureinami w ścianie komórkowej bakterii oraz z grupami aminowymi i hydroksylowymi endotoksyn i egzotoksyn. Ta reakcja denaturuje endotoksyny i złożone składniki polisacharydowe i lipopolisacharydowe ściany komórkowej bakterii i dezaktywuje wrażliwe egzotoksyny.
Zastosowania medyczne
Taurolidyna jest środkiem przeciwdrobnoustrojowym stosowanym w celu zapobiegania infekcjom cewnika. Jednak od 2011 roku nie jest zatwierdzony do tego użytku w Stanach Zjednoczonych.
- Roztwór blokujący cewnik w domowym żywieniu pozajelitowym (HPN) lub całkowitym żywieniu pozajelitowym (TPN): zakażenia krwi związane z cewnikiem (CRBSI) pozostają najczęstszym poważnym powikłaniem związanym z długotrwałym żywieniem pozajelitowym. Zastosowanie taurolidyny jako roztworu zabezpieczającego cewnik wykazuje zmniejszenie CRBSI. Ogólna jakość dowodów nie jest jednak wystarczająco mocna, aby uzasadnić rutynowe stosowanie.
- Roztwór blokujący cewnik: Taurolidyna zmniejsza przyleganie bakterii i grzybów do komórek gospodarza poprzez niszczenie fimbrii i wici , a tym samym zapobiega tworzeniu się biofilmu . Taurolidyna jest aktywnym składnikiem przeciwdrobnoustrojowych roztworów blokujących cewnik do zapobiegania i leczenia zakażeń krwi związanych z cewnikiem (CRBSI) i nadaje się do stosowania we wszystkich urządzeniach do dostępu naczyniowego opartych na cewniku. W różnych badaniach nigdy nie zaobserwowano oporności bakterii na taurolidynę.
- Stosowanie roztworu zabezpieczającego z taurolidyną może zmniejszyć ryzyko zakażenia cewnika u dzieci chorych na raka, ale dowody są niepewne.
Skutki uboczne
Nie zidentyfikowano żadnych ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Bezpieczeństwo taurolidyny zostało również potwierdzone w badaniach klinicznych przy długotrwałym dożylnym podawaniu dużych dawek (do 20 gramów dziennie). W organizmie taurolidyna jest szybko metabolizowana poprzez metabolity taurultam i metylolotaurynoamid, które również mają działanie bakteriobójcze, do tauryny, endogennego kwasu aminosulfonowego, dwutlenku węgla i wody. W związku z tym nie są znane ani spodziewane skutki toksyczne w przypadku przypadkowego wstrzyknięcia. Zgłaszano uczucie pieczenia podczas zakraplania, drętwienie, rumień , zaczerwienienie twarzy, ból głowy , krwawienie z nosa i nudności.
Toksykologia
Taurolidyna ma stosunkowo niską toksyczność ostrą i podostrą. Dożylne wstrzyknięcie 5 gramów taurolidyny ludziom w ciągu 0,5–2 godzin powoduje jedynie pieczenie podczas wkraplania, drętwienie i rumień w miejscach wstrzyknięcia. W leczeniu zapalenia otrzewnej taurolidynę podawano przez płukanie otrzewnej , wkraplanie dootrzewnowe lub wlew dożylny lub ich kombinację. Całkowita dzienna dawka mieściła się w szerokim zakresie od 0,5 do 50 g. Całkowita skumulowana dawka wynosiła od 0,5 do 721 g. U pacjentów, którzy otrzymywali dożylnie taurolidynę, dzienna dawka dożylna wynosiła zwykle od 15 do 30 g, ale kilku pacjentów otrzymywało do 40 g/dobę. Całkowite dawki dobowe do 40 g i całkowite dawki skumulowane przekraczające 300 g były bezpieczne i dobrze tolerowane.
Farmakologia
- Metabolizm: Taurolidyna i taurultam są szybko metabolizowane do taurynamidów, tauryny, dwutlenku węgla i wody. Taurolidyna występuje w równowadze z taurultamem i N-metylolo-taurultamem w roztworze wodnym.
- Farmakokinetyka (eliminacja): Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji taurultamu wynosi około 1,5 godziny, a metabolitu taurynamidowego około 6 godzin. 25% zastosowanej dawki taurolidyny jest wydalane przez nerki w postaci taurynamidu i/lub tauryny.
Mechanizm akcji
Po podaniu taurolidyny działanie przeciwdrobnoustrojowe i przeciwendotoksynowe cząsteczki taurolidyny wynika z uwolnienia trzech aktywnych grup metylolowych (hydroksymetylowych), ponieważ taurolidyna jest szybko metabolizowana w drodze hydrolizy z udziałem metylolotaurultamu do metylolotaurynoamidu i tauryny. Te nietrwałe N-metylolowe pochodne taurultamu i taurynamidu reagują ze ścianą komórkową bakterii, powodując lizę bakterii oraz między- i wewnątrzcząsteczkowe sieciowanie kompleksu lipopolisacharyd-białko, neutralizację endotoksyn bakteryjnych, co jest wzmocnione przez enzymatyczne aktywacja. Ten mechanizm działania jest przyspieszony i zmaksymalizowany, gdy taurolidyna jest wstępnie ogrzana do 37 ° C (99 ° F). Drobnoustroje są zabijane, a powstałe toksyny są dezaktywowane; czas zniszczenia in vitro to 30 minut.
Chemiczny sposób działania taurolidyny poprzez jej reaktywne grupy metylolowe zapewnia większą siłę działania in vivo niż wskazują na to wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) in vitro , a także wydaje się wykluczać podatność na mechanizmy oporności.
Wiązanie taurolidyny z lipopolisacharydami (LPS) zapobiega przyleganiu drobnoustrojów do komórek nabłonka gospodarza, zapobiegając w ten sposób inwazji drobnoustrojów na niezainfekowane komórki gospodarza. Chociaż mechanizm leżący u podstaw jego działania przeciwnowotworowego nie został w pełni wyjaśniony, może być związany z właściwościami antyadhezyjnymi tego środka. Wykazano, że taurolidyna blokuje interleukinę 1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworu (TNF) w ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC). Ponadto taurolidyna sprzyja również apoptozie poprzez indukowanie różnych czynników apoptotycznych i hamuje wytwarzanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), białka, które odgrywa ważną rolę w angiogenezie .
Taurolidyna jest wysoce aktywna przeciwko powszechnym patogenom infekcyjnym związanym z zapaleniem otrzewnej i posocznicą cewnikową, aktywność ta rozciąga się na szerokie spektrum bakterii tlenowych i beztlenowych oraz grzybów (bez osłabienia działania w obecności płynów biologicznych, np. krwi, surowicy, ropy ).
- Bakterie Gram-dodatnie (MIC 1–2 mg/ml): Staphylococcus (w tym szczepy koagulazo-ujemne oporne na wiele antybiotyków, S. aureus oporne na metycylinę ), Streptococcus , Enterococcus .
- Bakterie Gram-ujemne (MIC 0,5–5 mg/ml): gatunki Aerobacter , gatunki Citrobacter , gatunki Enterobacter , Escherichia coli , gatunki Proteus (indoloujemne), Proteus mirabilis , gatunki Pseudomonas (w tym P. aeruginosa ), gatunki Salmonella , Serratia marcescens , gatunki Klebsiella .
- Bakterie beztlenowe (MIC 0,03–0,3 mg/ml): gatunki Bacteroides (w tym B. fragilis ), Fusobacteriota , gatunki Clostridium , Peptostreptococcus anaerobius .
- Grzyby (MIC 0,3–5 mg/ml): Candida albicans , Cryptococcus neoformans , gatunki Aspergillus , Trichophyton rubrum , Epidermophyton floccosum , Pityrosporum ovale .
Właściwości chemiczne
Nazwa chemiczna taurolidyny to 4,4'-metyleno-bis(1,2,4-tiadiazynano)-1,1,1',1'-tetratlenek.
Jest to biały lub prawie biały bezwonny krystaliczny proszek. Jest praktycznie nierozpuszczalny w chloroformie, słabo rozpuszczalny we wrzącym acetonie, etanolu, metanolu i octanie etylu, trudno rozpuszczalny w wodzie o temperaturze 20°C i alkoholu etylowym, rozpuszczalny w rozcieńczonym kwasie solnym i rozcieńczonym wodorotlenku sodu oraz dobrze rozpuszczalny w N, N-dimetyloformamid (w temperaturze 60°C).
Historia
Taurolidyna została po raz pierwszy zsyntetyzowana w laboratoriach Geistlich Pharma AG w Szwajcarii w 1972 roku. Badania kliniczne rozpoczęto w 1975 roku u pacjentów z ciężkim zapaleniem otrzewnej.
Badania
Taurolidyna wykazuje pewne właściwości przeciwnowotworowe, z pozytywnymi wynikami obserwowanymi we wczesnych stadiach badań klinicznych z zastosowaniem leku w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego i guzów ośrodkowego układu nerwowego. Niedawno stwierdzono, że wywiera działanie przeciwnowotworowe. Taurolidyna indukuje śmierć komórek nowotworowych poprzez różne mechanizmy. Nawet teraz wszystkie stosowane przez nią szlaki przeciwnowotworowe nie są całkowicie wyjaśnione. Wykazano, że zwiększa apoptozę, hamuje angiogenezę, zmniejsza przyleganie guza, zmniejsza uwalnianie cytokin prozapalnych i stymuluje przeciwnowotworową regulację immunologiczną po urazie chirurgicznym. Apoptoza jest aktywowana zarówno przez mitochondrialny mechanizm zależny od cytochromu c, jak i przez zewnętrzną ścieżkę bezpośrednią. Wiele danych z badań in vitro i na zwierzętach potwierdza działanie nowotworowe taurolidyny. Taurolidyna jest stosowana jako środek przeciwdrobnoustrojowy w warunkach klinicznych od lat 70. XX wieku i jak dotąd wydaje się nietoksyczna. Nietoksyczny charakter taurolidyny sprawia, że jest to korzystna opcja w porównaniu z obecnymi schematami chemioterapeutycznymi. Istnieje niewiele opublikowanych badań klinicznych oceniających rolę taurolidyny jako środka chemioterapeutycznego. W literaturze brakuje randomizowanego badania klinicznego poziomu 1 o złotym standardzie, które oceniałoby potencjalne korzyści przeciwnowotworowe taurolidyny. Jednak te próby są obecnie w toku. Takie randomizowane badania kontrolne są niezbędne do wyjaśnienia roli taurolidyny we współczesnym leczeniu raka.