Ferroptoza
Ferroptoza jest typem zaprogramowanej śmierci komórki zależnej od żelaza i charakteryzującej się akumulacją nadtlenków lipidów oraz jest genetycznie i biochemicznie odmienna od innych form regulowanej śmierci komórkowej, takich jak apoptoza . Ferroptoza jest inicjowana przez niepowodzenie glutationu , co skutkuje niekontrolowaną peroksydacją lipidów i ostateczną śmiercią komórki. Przeciwutleniacze lipofilowe i chelatory żelaza mogą zapobiegać ferroptotycznej śmierci komórek. Chociaż związek między peroksydacją żelaza i lipidów był doceniany od lat, dopiero w 2012 roku Brent Stockwell i Scott J. Dixon ukuli termin ferroptoza i opisali kilka jej kluczowych cech.
Naukowcy zidentyfikowali role, w których ferroptoza może wnieść wkład w dziedzinę medycyny, na przykład w rozwój terapii przeciwnowotworowych. Aktywacja ferroptozy odgrywa rolę regulacyjną we wzroście komórek nowotworowych w organizmie człowieka. Jednak pozytywne skutki ferroptozy mogą być potencjalnie neutralizowane przez zakłócenie szlaków metabolicznych i zakłócenie homeostazy w organizmie człowieka. Ponieważ ferroptoza jest formą regulowanej śmierci komórki, niektóre cząsteczki regulujące ferroptozę biorą udział w szlakach metabolicznych regulujących wykorzystanie cysteiny, stan glutationu, funkcję fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADP), peroksydację lipidów i homeostazę żelaza.
Mechanizm
Cechą charakterystyczną ferroptozy jest zależna od żelaza akumulacja fosfolipidów uszkodzonych przez utlenianie (tj. nadtlenków lipidów ). Ta zmiana zachodzi, gdy wolne rodniki odrywają elektrony od cząsteczki lipidu (zwykle wpływając na wielonienasycone kwasy tłuszczowe), promując w ten sposób ich utlenianie. W podstawowym komórkowym mechanizmie ochrony przed ferroptozą pośredniczy peroksydaza glutationowa 4 (GPX4), zależna od glutationu hydroperoksydaza, która przekształca nadtlenki lipidów w nietoksyczne alkohole lipidowe. Niedawno dwa laboratoria niezależnie odkryły drugą równoległą ścieżkę ochronną, która obejmuje oksydoreduktazę FSP1 (znaną również jako AIFM2 ). Ich odkrycia wskazują, że FSP1 enzymatycznie redukuje niemitochondrialny koenzym Q10 , tworząc w ten sposób silny przeciwutleniacz lipofilowy, który hamuje propagację nadtlenków lipidów. Podobny mechanizm kofaktora jako przeciwutleniacza zdolnego do dyfuzji odkryto w tym samym roku dla tetrahydrobiopteryny (BH 4 ), produktu enzymu ograniczającego szybkość GCH1 .
Małe cząsteczki, takie jak erastyna , sulfasalazyna , sorafenib , (1S , 3R ) -RSL3, ML162 i ML210 są znanymi inhibitorami wzrostu komórek nowotworowych poprzez indukcję ferroptozy. Związki te nie wyzwalają apoptozy, a zatem nie powodują chromatyny ani rozszczepienia polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP). Zamiast tego ferroptoza powoduje zmiany w fenotypie mitochondrialnym. Żelazo jest również niezbędne do wywołania ferroptozy drobnocząsteczkowej; dlatego te związki mogą być hamowane przez chelatory żelaza . Erastyna działa poprzez hamowanie transportera cystyny/glutaminianu , powodując w ten sposób obniżony poziom wewnątrzkomórkowego glutationu (GSH). Biorąc pod uwagę, że GSH jest niezbędny do funkcji GPX4, wyczerpanie tego kofaktora może prowadzić do ferroptotycznej śmierci komórki. Ferroptozę można również wywołać poprzez hamowanie GPX4, podobnie jak molekularny mechanizm działania RSL3, ML162 i ML210. W niektórych komórkach FSP1 kompensuje utratę aktywności GPX4, a zarówno GPX4, jak i FSP1 muszą być hamowane jednocześnie, aby wywołać ferroptozę.
Obrazowanie żywych komórek zostało wykorzystane do obserwacji zmian morfologicznych, którym ulegają komórki podczas ferroptozy. Początkowo komórka kurczy się, a następnie zaczyna puchnąć. Zespół lipidów okołojądrowych obserwuje się bezpośrednio przed wystąpieniem ferroptozy. Po zakończeniu procesu kropelki lipidów są redystrybuowane w komórce (patrz GIF po prawej stronie).
Porównanie do apoptozy w układzie nerwowym
Inną formą śmierci komórek występującą w układzie nerwowym jest apoptoza , która powoduje rozpad komórek na małe, apoptotyczne ciała wchłaniane przez fagocytozę . Proces ten zachodzi w sposób ciągły w procesach układu nerwowego ssaków, które rozpoczynają się w okresie rozwoju płodowego i trwają przez całe dorosłe życie. Śmierć apoptotyczna jest kluczowa dla prawidłowej wielkości populacji komórek nerwowych i glejowych . Podobnie jak w przypadku ferroptozy, niedobory procesów apoptozy mogą skutkować wieloma powikłaniami zdrowotnymi, w tym neurodegeneracją .
W ramach badania apoptozy neuronów większość badań przeprowadzono na neuronach górnego zwoju szyjnego . Aby te neurony mogły przetrwać i unerwić swoje tkanki docelowe, muszą mieć czynnik wzrostu nerwów (NGF). Normalnie NGF wiąże się z receptorem kinazy tyrozynowej TrkA , który aktywuje szlaki sygnałowe kinazy 3-akt fosfatydyloinozytolu ( PI3K-Akt ) i kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (Raf-MEK-ERK). Dzieje się tak podczas normalnego rozwoju, który sprzyja wzrostowi neuronów w współczulnym układzie nerwowym .
Podczas rozwoju embrionalnego brak NGF aktywuje apoptozę poprzez zmniejszenie aktywności szlaków sygnałowych normalnie aktywowanych przez NGF. Bez NGF neurony współczulnego układu nerwowego zaczynają zanikać, tempo wychwytu glukozy spada, a tempo syntezy białek i ekspresji genów spada. Apoptotyczna śmierć z odstawienia NGF również wymaga kaspazy . Po odstawieniu NGF kaspazy-3 poprzez szlak in vitro rozpoczynający się od uwolnienia cytochromu c z mitochondriów. W przeżywającym neuronie współczulnym nadekspresja antyapoptotycznych CLL / chłoniaka 2 komórek B (Bcl-2) zapobiega śmierci spowodowanej odstawieniem NGF. Jednak nadekspresja odrębnego, proapoptotycznego genu Bcl-2, Bax , stymuluje uwalnianie cytochromu c2 . Cytochrom c promuje aktywację kaspazy-9 poprzez tworzenie apoptosomu. Po aktywacji kaspazy-9 może ona rozszczepić i aktywować kaspazę-3, powodując śmierć komórki. Warto zauważyć, że apoptoza nie uwalnia płynu wewnątrzkomórkowego, jak neurony, które są zdegradowane, chociaż robią to ferroptoza. Podczas ferroptozy neurony uwalniają metabolity lipidów z wnętrza ciała komórki. Jest to kluczowa różnica między ferroptozą a apoptozą.
W neuronach
Połączenia nerwowe w układzie nerwowym nieustannie się zmieniają. Połączenia synaptyczne , które są używane częściej, pozostają nienaruszone i promowane, podczas gdy połączenia synaptyczne, które są rzadko używane, ulegają degradacji. Podwyższone poziomy utraty połączeń synaptycznych i degradacji neuronów są powiązane z chorobami neurodegeneracyjnymi. Niedawno ferroptozę powiązano z różnymi chorobami mózgu. Dwa nowe badania pokazują, że ferroptoza przyczynia się do śmierci neuronów po krwotoku śródmózgowym. Neurony, które są degradowane przez ferroptozę, uwalniają metabolity lipidów z wnętrza ciała komórki. Metabolity lipidów są szkodliwe dla otaczających neuronów, powodując stan zapalny w mózgu. Zapalenie jest patologiczną cechą choroby Alzheimera i krwotoku śródmózgowego.
W badaniu przeprowadzonym na myszach stwierdzono, że brak Gpx4 sprzyja ferroptozie. Pokarmy bogate w witaminę E promują aktywność Gpx4, w konsekwencji hamując ferroptozę i zapobiegając stanom zapalnym w obszarach mózgu. [ Potrzebne źródło ] W eksperymentalnej grupie myszy, które zostały zmanipulowane w celu obniżenia poziomów Gpx4, zaobserwowano u myszy zaburzenia poznawcze i neurodegenerację neuronów hipokampa, ponownie łącząc ferroptozę z chorobami neurodegeneracyjnymi.
Podobnie obecność czynników transkrypcyjnych, w szczególności ATF4 , może wpływać na to, jak łatwo neuron ulega śmierci komórkowej. Obecność ATF4 sprzyja odporności komórek na ferroptozę. [ potrzebne źródło ] Jednak ta oporność może powodować postęp innych chorób, takich jak rak, i stają się złośliwe. [ potrzebne źródło ] Podczas gdy ATF4 zapewnia odporność na ferroptozę, obfitość ATF4 powoduje neurodegenerację. [ potrzebne źródło ]
Ostatnie badania sugerują, że ferroptoza przyczynia się do śmierci komórek nerwowych po urazowym uszkodzeniu mózgu.
Potencjalna rola w leczeniu raka
Wstępne doniesienia sugerują, że ferroptoza może być sposobem zabijania komórek nowotworowych. Ferroptoza jest powiązana z kilkoma rodzajami raka, w tym:
- Pierś
- Ostra białaczka szpikowa
- Gruczolakorak przewodowy trzustki
- jajnik
- Chłoniak z komórek B
- Raki nerkowokomórkowe
- Płuco
- glejaka wielopostaciowego
Postawiono hipotezę, że te formy raka są bardzo wrażliwe na indukcję ferroptozy. Zaobserwowano również, że zwiększenie poziomu żelaza wywołuje ferroptozę w niektórych typach raka, takich jak rak piersi. Komórki raka piersi wykazywały podatność na ferroptozę poprzez połączenie siramezyny i lapatynibu. Komórki te wykazywały również cykl autofagiczny niezależny od aktywności ferroptotycznej, co wskazuje, że dwie różne formy śmierci komórkowej można kontrolować, aby aktywowały się w określonych momentach po leczeniu.
Warto zauważyć, że nie wszystkie nowotwory są koniecznie wrażliwe na indukcję ferroptozy. Na przykład jedno badanie wykazało, że ferroptoza w komórkach supresorowych pochodzących z polimorfojądrowych szpików w mikrośrodowisku guza uwalnia utlenione lipidy, które przyczyniają się do supresji immunologicznej .