GPX4

GPX4
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, GPx-4, GSHPx-4, MCSP, PHGPx, snGPx, snPHGPx, SMDS, peroksydaza glutationowa 4
identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Peroksydaza glutationowa 4 , znana również jako GPX4 , jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen GPX4 . GPX4 jest hydroperoksydazą fosfolipidową , która chroni komórki przed peroksydacją lipidów błonowych .

Funkcjonować

Enzym antyoksydacyjny peroksydaza glutationowa 4 (GPX4) należy do rodziny peroksydaz glutationowych , która składa się z 8 znanych izoenzymów ssaków (GPX1-8). GPX4 katalizuje redukcję nadtlenku wodoru, organicznych wodoronadtlenków i nadtlenków lipidów kosztem zredukowanego glutationu oraz działa w ochronie komórek przed stresem oksydacyjnym . Utleniona postać glutationu ( dwusiarczek glutationu ), która powstaje podczas redukcji wodoronadtlenków przez GPX4, jest poddawana recyklingowi przez reduktazę glutationu i NADPH/H ⁺ . GPX4 różni się od innych członków rodziny GPX strukturą monomeryczną, mniej ograniczoną zależnością od glutationu jako substratu redukującego oraz zdolnością do redukcji wodoronadtlenków lipidów wewnątrz błon biologicznych.

Inaktywacja GPX4 prowadzi do akumulacji nadtlenków lipidów, co prowadzi do ferroptotycznej śmierci komórki . Mutacje w GPX4 powodują dysplazję kręgowo-przynasadową .

Struktura

że ssaki GPX1 , GPX2 , GPX3 i GPX4 (to białko) są enzymami zawierającymi selen , podczas gdy GPX6 jest selenoproteiną u ludzi z homologami zawierającymi cysteinę u gryzoni. W selenoproteinach aminokwas selenocysteina jest wstawiany do powstającego łańcucha polipeptydowego podczas procesu translacyjnego kodowania kodonu stop UGA . GPX4 ma wspólny motyw aminokwasowy selenocysteiny, glutaminy i tryptofanu ( triada katalityczna ) z innymi peroksydazami glutationowymi.

Mechanizm reakcji

GPX4 katalizuje następującą reakcję:

• 2 glutation + lipid – wodoronadtlenek → disiarczek glutationu + lipid–alkohol + H ₂ O

Ta reakcja zachodzi w selenocysteinie w centrum katalitycznym GPX4. Podczas cyklu katalitycznego GPX4 aktywny selenol (-SeH) jest utleniany przez nadtlenki do kwasu selenowego (-SeOH), który następnie jest redukowany glutationem (GSH) do pośredniego selenodisiarczku (-Se-SG). GPX4 jest ostatecznie reaktywowany przez drugą cząsteczkę glutationu, uwalniając dwusiarczek glutationu (GS-SG).

Subkomórkowy rozkład izoform

U myszy i szczurów wytwarzane są trzy różne izoformy GPX4 o różnej lokalizacji subkomórkowej poprzez alternatywne składanie i inicjację transkrypcji; cytozolowy GPX4, mitochondrialny GPX4 (mGPX4) i jądrowy GPX4 (nGPX4). Cytosolowy GPX4 został zidentyfikowany jako jedyna izoforma GPX4 niezbędna do rozwoju embrionalnego i przeżycia komórek. Izoformy GPX4 mGPX4 i nGPX4 są zaangażowane w spermatogenezę i męską płodność. U ludzi istnieją eksperymentalne dowody na istnienie alternatywnego splicingu; alternatywna inicjacja transkrypcji i miejsca cięcia mitochondrialnych i jądrowych peptydów tranzytowych muszą zostać zweryfikowane eksperymentalnie.

Modele zwierzęce

Myszy z nokautem GPX4 umierają w 8. dniu embrionalnym, a warunkowa indukowana delecja u dorosłych myszy (neuronów) powoduje degenerację i śmierć w mniej niż miesiąc. Ukierunkowane rozerwanie mitochondrialnej izoformy GPX4 (mGPX4) spowodowało bezpłodność u samców myszy, a rozerwanie jądrowej izoformy GPX4 (nGPX4) zmniejszyło strukturalną stabilność chromatyny plemników, jednak oba mysie modele z nokautem (dla mGPX4 i nGPX4) były w pełni żywotne. Co zaskakujące, nokaut GPX4 heterozygotycznie u myszy (GPX4 ^+/- ) zwiększa ich średnią długość życia. Badania nokautowe na myszach z niedoborem GPX1, GPX2 lub GPX3 wykazały, że cytozolowy GPX4 jest jak dotąd jedyną peroksydazą glutationową, która jest niezbędna do rozwoju embrionalnego i przeżycia komórek. Ponieważ mechanizmy usuwania zarówno nadtlenku wodoru , jak i wodoronadtlenków lipidów są niezbędne do życia, wskazuje to, że w przeciwieństwie do wielu szlaków metabolicznych, które można wykorzystać do usuwania nadtlenku wodoru , szlaki usuwania wodoronadtlenków lipidów są ograniczone.

Podczas gdy ssaki mają tylko jedną kopię genu GPX4, ryby mają dwie kopie, GPX4a i GPX4b. Wydaje się, że GPX4 odgrywają większą rolę w systemie GPX ryb niż u ssaków. Na przykład u ryb aktywność GPX4 w większym stopniu przyczynia się do całkowitej aktywności GPX, GPX4a jest mRNA selenoproteiny o największej ekspresji (w przeciwieństwie do mRNA ssaków, gdzie jest to mRNA GPX1), a GPX4a wydaje się być wysoce indukowalny do zmian w środowisku komórkowym, takie jak zmiany metylortęci i selenu.

Dalsza lektura

•   Nakagawa Y (2005). „Rola mitochondrialnego peroksydazy glutationu wodoronadtlenku fosfolipidów (PHGPx) jako czynnika przeciwapoptotycznego” . Biol. Farmacja. byk . 27 (7): 956–60. doi : 10.1248/bpb.27.956 . PMID 15256721 .
•   Esworthy RS, Doan K, Doroshow JH, Chu FF (1994). „Klonowanie i sekwencjonowanie cDNA kodującego fosfolipid peroksydazy glutationu ludzkiego jądra”. gen . 144 (2): 317-8. doi : 10.1016/0378-1119(94)90400-6 . PMID 8039723 .
•   Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Chu FF (1994). „Ludzkie geny peroksydazy glutationowej GPX2, GPX3 i GPX4 są mapowane odpowiednio na chromosomy 14, 5 i 19”. Cytogenet. Genet komórkowy . 66 (2): 96–8. doi : 10.1159/000133675 . PMID 8287691 .
•   Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). „Normalizacja i odejmowanie: dwa podejścia ułatwiające odkrywanie genów” . Genom Res . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•   Opalenik SR, Ding Q, Mallery SR, Thompson JA (1998). „Wyczerpanie glutationu związane z białkiem TAT HIV-1 pośredniczy w zewnątrzkomórkowym wyglądzie kwaśnego czynnika wzrostu fibroblastów”. Łuk. Biochem. Biofiza . 351 (1): 17–26. doi : 10.1006/abbi.1997.0566 . PMID 9501919 .
•   Kelner MJ, Montoya MA (1998). „Organizacja strukturalna ludzkiego genu peroksydazy glutationu zależnego od selenu fosfolipidów wodoronadtlenku (GPX4): lokalizacja chromosomalna do 19p13.3”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 249 (1): 53–5. doi : 10.1006/bbrc.1998.9086 . PMID 9705830 .
•   Ursini F, Heim S, Kiess M, Maiorino M, Roveri A, Wissing J, Flohé L (1999). „Podwójna funkcja selenoproteiny PHGPx podczas dojrzewania plemników”. nauka . 285 (5432): 1393-6. doi : 10.1126/science.285.5432.1393 . PMID 10464096 .
•   Choi J, Liu RM, Kundu RK, Sangiorgi F, Wu W, Maxson R, Forman HJ (2000). „Mechanizm molekularny obniżonej zawartości glutationu u myszy transgenicznych z ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 Tat” . J. Biol. chemia . 275 (5): 3693–8. doi : 10.1074/jbc.275.5.3693 . PMID 10652368 .
•   Richard MJ, Guiraud P, Didier C, Seve M, Flores SC, Favier A (2001). „Ludzki wirus niedoboru odporności typu 1 Białko Tat upośledza ekspresję i aktywność peroksydazy selenoglutationowej przez mechanizm niezależny od komórkowego wychwytu selenu: konsekwencje dla odporności komórkowej na promieniowanie UV-A”. Łuk. Biochem. Biofiza . 386 (2): 213–20. doi : 10.1006/abbi.2000.2197 . PMID 11368344 .
•    Yagi K, Komura S, Ohishi N (2003). Ekspresja ludzkiej peroksydazy glutationowej wodoronadtlenku fosfolipidów. Ekspresja ludzkiej peroksydazy glutationu wodoronadtlenku fosfolipidów . Metody Mol. Biol. Tom. 196. s. 195–9. doi : 10.1385/1-59259-274-0:195 . ISBN 1-59259-274-0 . PMID 12152199 .
•   Foresta C, Flohe L, Garrolla A, Roveri A, Ursini F, Maiorino M (2003). „Męska płodność jest powiązana z peroksydazą glutationu wodoronadtlenku selenoproteiny fosfolipidu” . Biol. Reprodukcja _ 67 (3): 967–71. doi : 10.1095/biolreprod.102.003822 . PMID 12193409 .
•   Borchert A, Savaskan NE, Kuhn H (2003). „Regulacja ekspresji genu peroksydazy glutationowej wodoronadtlenku fosfolipidów / jądra plemnika. Specyficzny tkankowo wzór ekspresji i identyfikacja funkcjonalnych elementów cis- i trans-regulatorowych” . J. Biol. chemia . 278 (4): 2571–80. doi : 10.1074/jbc.M209064200 . PMID 12427732 .
•   Villette S, Kyle JA, Brown KM, Pickard K, Milne JS, Nicol F, Arthur JR, Hesketh JE (2003). „Nowy polimorfizm pojedynczego nukleotydu w nieulegającym translacji regionie 3' ludzkiej peroksydazy glutationowej 4 wpływa na metabolizm lipooksygenazy”. Komórki Krwi Mol. Dis . 29 (2): 174-8. doi : 10.1006/bcmd.2002.0556 . PMID 12490284 .
•   Maiorino M, Bosello V, Ursini F, Foresta C, Garolla A, Scapin M, Sztajer H, Flohe L (2004). „Genetyczne odmiany gpx-4 i niepłodności męskiej u ludzi” . Biol. Reprodukcja _ 68 (4): 1134–41. doi : 10.1095/biolreprod.102.007500 . PMID 12606444 .
•    Wang HP, Schafer FQ, Goswami PC, Oberley LW, Buettner GR (2003). „Peroksydaza glutationu wodoronadtlenku fosfolipidów indukuje opóźnienie w G1 cyklu komórkowego” . Wolny Radic. Rez . 37 (6): 621–30. doi : 10.1080/1071576031000088283 . PMC 4638222 . PMID 12868489 .
•    Chen CJ, Huang HS, Chang WC (2003). „Wyczerpanie peroksydazy glutationowej wodoronadtlenku fosfolipidów reguluje w górę metabolizm arachidonianu przez 12S-lipoksygenazę i cyklooksygenazę 1 w ludzkich komórkach raka naskórkowego A431”. FASEB J. 17 (12): 1694–6. doi : 10.1096/fj.02-0847fje . PMID 12958179 . S2CID 15246690 .
•   Sneddon AA, Wu HC, Farquharson A, Grant I, Arthur JR, Rotondo D, Choe SN, Wahle KW (2004). „Regulacja ekspresji i aktywności selenoproteiny GPx4 w ludzkich komórkach śródbłonka przez kwasy tłuszczowe, cytokiny i przeciwutleniacze”. Miażdżyca tętnic . 171 (1): 57–65. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2003.08.008 . PMID 14642406 .

Linki zewnętrzne

• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P36969 (peroksydaza glutationu wodoronadtlenku fosfolipidów) w PDBe-KB .