GPX1

GPX1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, GPXD, GSHPX1, peroksydaza glutationowa 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Peroksydaza glutationowa 1 , znana również jako GPx1 , jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen GPX1 na chromosomie 3. Gen ten koduje członka rodziny peroksydaz glutationowych . Peroksydaza glutationowa działa w detoksykacji nadtlenku wodoru i jest jednym z najważniejszych enzymów antyoksydacyjnych u ludzi.

Struktura

Ten gen koduje członka rodziny peroksydaz glutationowych, składającej się z ośmiu znanych peroksydaz glutationowych (GPx1-8) u ludzi. Wykazano , że ssacze Gpx1 (ten gen), Gpx2 , Gpx3 i Gpx4 są enzymami zawierającymi selen , podczas gdy Gpx6 jest selenoproteiną u ludzi z homologami zawierającymi cysteinę u gryzoni. W selenoproteinach selenocysteina z 21. aminokwasu jest wstawiana do powstającego łańcucha polipeptydowego podczas procesu translacyjnego kodowania kodonu stop UGA . Oprócz kodonu UGA, element działający w układzie cis w mRNA, zwany SECIS, wiąże się z SBP2 w celu rekrutowania innych białek, takich jak swoisty dla eukariotycznego czynnika elongacji selenocysteine- tRNA , w celu utworzenia kompleksu odpowiedzialnego za proces kodowania.

Białko kodowane przez ten gen tworzy strukturę homotetrameryczną . Podobnie jak w przypadku innych peroksydaz glutationowych, GPx1 ma konserwatywną tetradę katalityczną złożoną z Sec lub Cys, Gln, Trp i Asn, gdzie Sec jest otoczona czterema argininami (R 57, 103, 184, 185; numeracja bydlęca) i lizyną o sąsiednia podjednostka (K 91'). Te 5 reszt wiąże glutation (GSH) i występuje tylko w GPx1.

Dla tego genu znaleziono dwa alternatywne splicingowe warianty transkryptu kodujące różne izoformy .

Peroksydaza glutationowa 1 charakteryzuje się polimorfizmem sekwencji polialaniny w regionie N-końcowym , który obejmuje trzy allele z pięcioma, sześcioma lub siedmioma powtórzeniami alaniny (Ala) w tej sekwencji. Allel z pięcioma powtórzeniami Ala jest istotnie związany z raka piersi .

Funkcjonować

GPX1 jest wszechobecny w wielu tkankach, gdzie chroni komórki przed stresem oksydacyjnym . W komórkach lokalizuje się w cytoplazmie i mitochondriach . Jako peroksydaza glutationowa, GPx1 działa w detoksykacji nadtlenku wodoru, w szczególności poprzez katalizowanie redukcji nadtlenku wodoru do wody. Peroksydaza glutationowa katalizuje również redukcję innych wodoronadtlenków organicznych , takich jak nadtlenki lipidów , do odpowiednich alkoholi . GPx1 zwykle wykorzystuje glutation (GSH) jako reduktor , ale gdy syntetaza glutationu (GSS), jak w mitochondriach mózgu , γ-glutamylocysteina może zamiast tego służyć jako reduktor. Białko kodowane przez ten gen chroni przed apoptozą indukowaną przez CD95 w hodowanych komórkach raka piersi i hamuje 5-lipoksygenazę w komórkach krwi, a jego nadekspresja opóźnia śródbłonek śmierć komórek i zwiększa odporność na toksyczne wyzwania, zwłaszcza stres oksydacyjny. Białko to jest jednym z niewielu białek, o których wiadomo, że u wyższych kręgowców zawierają selenocysteinę , która występuje w miejscu aktywnym peroksydazy glutationowej i jest kodowana przez kodon nonsensowny (stop) TGA.

GPX1 tworzy wysoce reaktywny pośredni kwas selenowy, dostarczając wglądu w sposób, w jaki środowisko białkowe stabilizuje te związki pośrednie i torując drogę dla nowych środków terapeutycznych. Kwas selenowy jest chroniony przez środowisko białkowe przed reaktywnymi grupami w białku. Mechanizm działania opiera się na reakcji kwasu selenowego z wiązaniem amidowym lub aminowym innego białka, tworząc wiązanie senyladmidowe, co sugeruje rolę nowego wiązania tego wiązania w ochronie reaktywności GPX1.

Badania na zwierzętach

GPX1 pomaga zapobiegać dysfunkcji serca po urazach niedokrwienno-reperfuzyjnych. Mitochondrialne wytwarzanie ROS i oksydacyjne uszkodzenie mtDNA jest zwiększone podczas ponownego natlenienia u myszy z nokautem GPX1, oprócz nieprawidłowości strukturalnych w mitochondriach serca i miocytach, co sugeruje, że GPX1 może odgrywać ważną rolę w ochronie mitochondriów serca przed uszkodzeniem reoksygenacyjnym in vivo.

U myszy GPX1 (-/-) tworzenie utleniaczy jest zwiększone, śródbłonkowa syntaza NO jest rozregulowana, a adhezja leukocytów do hodowanych komórek śródbłonka jest zwiększona. Eksperymentalny niedobór GPX1 wzmacnia niektóre aspekty starzenia, a mianowicie dysfunkcję śródbłonka, przebudowę naczyń i inwazję leukocytów w tkance sercowo-naczyniowej.

Znaczenie kliniczne

Allel GPx1 z pięcioma powtórzeniami Ala jest istotnie związany z ryzykiem raka piersi.

Kocabasoglu i wsp. starali się zbadać powiązania między genami stresu oksydacyjnego, w tym GPX1, a zespołem lęku napadowego, zaburzeniem lękowym charakteryzującym się przypadkowymi i nieoczekiwanymi atakami intensywnego strachu. Chociaż generalnie polimorfizm GPX1 Pro198Leu nie korelował istotnie z ryzykiem lęku napadowego, badanie wykazało wiarygodne powiązanie allelu C polimorfizmu GPX1 Pro198Leu, który występuje częściej w grupie kobiet, z rozwojem PD.

Ergen i współpracownicy przeanalizowali ekspresję genów stresu oksydacyjnego, w szczególności GPX1, w guzach jelita grubego w porównaniu ze zdrowymi tkankami jelita grubego. Test ELISA zastosowano do ilościowego określenia poziomów ekspresji białka GPX1 w obu typach tkanek, podkreślając 2-krotny spadek tkanki nowotworowej (p<0,05).

W raku przełyku Chen i współpracownicy odkryli, że witamina D, znany supresor ekspresji GPX1 poprzez szlak sygnałowy NF-κB, może pomóc zmniejszyć proliferacyjne, migracyjne i inwazyjne zdolności komórek raka przełyku. W przeciwieństwie do raka jelita grubego, uważa się, że ekspresja GPX1 w komórkach raka przełyku napędza agresywny wzrost i przerzuty, ale spadek GPX1 za pośrednictwem witaminy D zapobiega takiemu wzrostowi.

W badaniu dotyczącym polimorfizmów genów GPX1 i innych genów stresu oksydacyjnego w odniesieniu do częstości występowania cukrzycy typu 2, Banerjee i wsp. stwierdzili, że chociaż nie znaleziono związku między ekspresją większości polimorfizmów GPX1 a ryzykiem cukrzycy typu 2 , posiadanie allelu C GPX1 doprowadziło do 1,362 razy wyższego ryzyka choroby, co podkreśla znaczenie znalezienia osobników w populacji z tym wariantem genu, aby pomóc im wcześnie leczyć.

Niedawna praca Alana M. Diamonda i współpracowników wykazała, że ​​alleliczne odmiany GPX1, takie jak polimorfizm kodonu 198, który skutkuje leucyną lub proliną oraz wzrost kodonów powtórzeń alaniny, mogą skutkować różnymi poziomami lokalizacji w ludzkich komórkach raka piersi MCF-7 . Na przykład allel wyrażający polimorfizm leucyny-198 i 7 powtórzeń alaniny generuje lokalizację GPX-1, która jest nieproporcjonalnie w cytoplazmie w porównaniu z innymi wariantami allelicznymi. Aby dokładniej zrozumieć wpływ tych wariantów na funkcję GPX-1, wygenerowano zmutowany GPX-1 z sekwencjami lokalizacji mitochondriów, a komórki z infuzją GPX-1 analizowano pod kątem ich odpowiedzi na stres oksydacyjny, metabolizm energetyczny i cząsteczki sygnałowe związane z rakiem. Ostatecznie warianty GPX-1 silnie wpłynęły na biologię komórkową, co sugeruje, że różne warianty GPX-1 w różny sposób wpływają na ryzyko raka.

Analiza ekspresji GPX1 w oligodendrocytach od pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym i pacjentów kontrolnych wykazała, że ​​poziomy GPX1 były znacząco obniżone u pacjentów z zaburzeniem, ale nie w ich astrocytach. Skrócenie telomerów i zmniejszona ekspresja telomerazy były również widoczne w tych oligodendrocytach, ale nie w astrocytach u tych pacjentów. Sugeruje to, że zmniejszona ochrona przed stresem oksydacyjnym, obserwowana przez obniżone poziomy GPX1 i zmniejszona ekspresja telomerazy, może przyczynić się do skrócenia telomerów u pacjentów z MDD.

Interakcje

Wykazano, że GPX1 oddziałuje z ABL i GSH.

Niedawno odkrytym supresorem GPX1 jest S-adenozylohomocysteina, która nagromadzona w komórkach śródbłonka może powodować hipometylację tRNA (Sec), zmniejszając ekspresję GPX1 i innych selenoprotein. Zmniejszona ekspresja GPX-1 może następnie prowadzić do zapalnej aktywacji komórek śródbłonka, pomagając w powstawaniu proaterogennego fenotypu śródbłonka.

Dalsza lektura

•   Moskwa JA, Morrow CS, On R, Mullenbach GT, Cowan KH (marzec 1992). „Struktura i funkcja sekwencji flankującej 5' ludzkiego genu peroksydazy glutationowej zależnej od selenu w cytozolu (hgpx1)” . Journal of Biological Chemistry . 267 (9): 5949–58. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42647-6 . PMID 1556108 .
•   Chada S, Le Beau MM, Casey L, Newburger PE (luty 1990). „Izolacja i lokalizacja chromosomalna ludzkiego genu peroksydazy glutationowej”. Genomika . 6 (2): 268–71. doi : 10.1016/0888-7543(90)90566-D . PMID 2307470 .
•    Mullenbach GT, Tabrizi A, Irvine BD, Bell GI, Hallewell RA (lipiec 1987). „Sekwencja cDNA kodującego ludzką peroksydazę glutationową potwierdza, że ​​TGA koduje selenocysteinę w miejscu aktywnym” . Badania kwasów nukleinowych . 15 (13): 5484. doi : 10.1093/nar/15.13.5484 . PMC 305979 . Identyfikator PMID 2955287 .
•   Mullenbach GT, Tabrizi A, Irvine BD, Bell GI, Tainer JA, Hallewell RA (wrzesień 1988). „Mechanizm włączania i ewolucji selenocysteiny ujawniony w cDNA trzech peroksydaz glutationowych”. Inżynieria białek . 2 (3): 239–46. doi : 10.1093/białko/2.3.239 . PMID 2976939 .
•    Sukenaga Y, Ishida K, Takeda T, Takagi K (wrzesień 1987). „sekwencja cDNA kodująca ludzką peroksydazę glutationową” . Badania kwasów nukleinowych . 15 (17): 7178. doi : 10.1093/nar/15.17.7178 . PMC 306203 . PMID 3658677 .
•    Ishida K, Morino T, Takagi K, Sukenaga Y (grudzień 1987). „Sekwencja nukleotydowa ludzkiego genu peroksydazy glutationowej” . Badania kwasów nukleinowych . 15 (23): 10051. doi : 10.1093/nar/15.23.10051 . PMC 306556 . PMID 3697069 .
•   Moskwa JA, Schmidt L, Ingram DT, Gnarra J, Johnson B, Cowan KH (grudzień 1994). „Utrata heterozygotyczności ludzkiego cytozolowego genu peroksydazy glutationowej I w raku płuc” . rakotwórczość . 15 (12): 2769–73. doi : 10.1093/carcin/15.12.2769 . PMID 8001233 .
•   Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Chu FF, Doroshow JH, Esworthy RS (luty 1993). „Ekspresja, charakterystyka i dystrybucja w tkankach nowej peroksydazy glutationowej zależnej od selenu, GSHPx-GI” . Journal of Biological Chemistry . 268 (4): 2571-6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53812-6 . PMID 8428933 .
•   Esworthy RS, Ho YS, Chu FF (kwiecień 1997). „Gen Gpx1 koduje mitochondrialną peroksydazę glutationową w wątrobie myszy”. Archiwa Biochemii i Biofizyki . 340 (1): 59–63. doi : 10.1006/abbi.1997.9901 . PMID 9126277 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (październik 1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•   Opalenik SR, Ding Q, Mallery SR, Thompson JA (marzec 1998). „Wyczerpanie glutationu związane z białkiem TAT HIV-1 pośredniczy w zewnątrzkomórkowym wyglądzie kwaśnego czynnika wzrostu fibroblastów”. Archiwa Biochemii i Biofizyki . 351 (1): 17–26. doi : 10.1006/abbi.1997.0566 . PMID 9501919 .
•    Forsberg L, de Faire U, Morgenstern R (1999). „Niska wydajność polimorfizmów z wyszukiwania blastów EST: analiza genów związanych ze stresem oksydacyjnym i weryfikacja polimorfizmu P197L w GPX1” . Ludzka mutacja . 13 (4): 294–300. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:4<294::AID-HUMU6>3.0.CO;2-5 . PMID 10220143 . S2CID 23075151 .
•   Choi J, Liu RM, Kundu RK, Sangiorgi F, Wu W, Maxson R, Forman HJ (luty 2000). „Mechanizm molekularny obniżonej zawartości glutationu u myszy transgenicznych z ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 Tat” . Journal of Biological Chemistry . 275 (5): 3693–8. doi : 10.1074/jbc.275.5.3693 . PMID 10652368 .
•   Legault J, Carrier C, Petrov P, Renard P, Remacle J, Mirault ME (czerwiec 2000). „Mitochondrialny GPx1 zmniejsza indukowane, ale nie podstawowe uszkodzenie oksydacyjne mtDNA w komórkach T47D”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 272 (2): 416–22. doi : 10.1006/bbrc.2000.2800 . PMID 10833429 .
•    Straif D, Werz O, Kellner R, Bahr U, Steinhilber D (lipiec 2000). „Peroksydaza glutationowa-1, ale nie -4 bierze udział w regulacji aktywności komórkowej 5-lipoksygenazy w komórkach monocytowych” . Dziennik biochemiczny . 349 (część 2): 455–61. doi : 10.1042/bj3490455 . PMC 1221168 . PMID 10880344 .
•   Richard MJ, Guiraud P, Didier C, Seve M, Flores SC, Favier A (luty 2001). „Ludzki wirus niedoboru odporności typu 1 Białko Tat upośledza ekspresję i aktywność peroksydazy selenoglutationowej przez mechanizm niezależny od komórkowego wychwytu selenu: konsekwencje dla odporności komórkowej na promieniowanie UV-A”. Archiwa Biochemii i Biofizyki . 386 (2): 213–20. doi : 10.1006/abbi.2000.2197 . PMID 11368344 .
•   Ishibashi N, Prokopenko O, Reuhl KR, Mirochnitchenko O (luty 2002). „Reakcja zapalna i peroksydaza glutationowa w modelu udaru” . Journal of Immunology . 168 (4): 1926–33. doi : 10.4049/jimmunol.168.4.1926 . PMID 11823528 .
•   Gouaze V, Andrieu-Abadie N, Cuvillier O, Malagarie-Cazenave S, Frisach MF, Mirault ME, Levade T (listopad 2002). „Peroksydaza glutationowa-1 chroni przed apoptozą indukowaną przez CD95” . Journal of Biological Chemistry . 277 (45): 42867–74. doi : 10.1074/jbc.M203067200 . PMID 12221075 .