Gen opiekuna

Geny opiekunów kodują produkty, które stabilizują genom. Zasadniczo mutacje w genach opiekunów prowadzą do niestabilności genomu . Komórki nowotworowe wynikają z dwóch różnych klas niestabilności genomowej: niestabilności mutacyjnej wynikającej ze zmian w sekwencji nukleotydów DNA i niestabilności chromosomalnej wynikającej z niewłaściwej rearanżacji chromosomów .

Zmiany w genomie , które umożliwiają niekontrolowaną proliferację komórek lub nieśmiertelność komórek, są odpowiedzialne za raka . Uważa się, że główne zmiany w genomie, które prowadzą do raka, wynikają z mutacji w genach supresorowych nowotworów . W 1997 roku Kinzler i Bert Vogelstein podzielili te geny podatności na raka na dwie klasy: „dozorcy” i „strażnicy”. W 2004 r. Franziska Michor, Yoh Iwasa i Martin Nowak zaproponowali trzecią klasyfikację genów supresorowych nowotworów ; geny „ogrodnika”. W przeciwieństwie do genów opiekunów, geny strażników kodują produkty genów, które zapobiegają wzrostowi potencjalnych komórek rakowych i zapobiegają gromadzeniu się mutacji, które bezpośrednio prowadzą do zwiększonej proliferacji komórkowej.

Trzecia klasyfikacja genów, krajobrazowicze, koduje produkty, które po zmutowaniu przyczyniają się do nowotworowego wzrostu komórek poprzez wspieranie środowiska zrębu sprzyjającego nieuregulowanej proliferacji komórek.

Geny w kontekście

Drogi do raka przez opiekunów

Proces replikacji DNA z natury naraża komórki na ryzyko nabycia mutacji. Zatem geny opiekunów są niezwykle ważne dla zdrowia komórek. Rundy replikacji komórkowej umożliwiają utrwalenie zmutowanych genów w genomie . Geny opiekunów zapewniają stabilność genomu, zapobiegając gromadzeniu się tych mutacji.

Czynniki, które przyczyniają się do stabilizacji genomu, obejmują odpowiednie punkty kontrolne cyklu komórkowego , szlaki naprawy DNA i inne działania, które zapewniają przeżycie komórki po uszkodzeniu DNA. Specyficzne operacje utrzymania DNA kodowane przez geny opiekunów obejmują naprawę przez wycinanie nukleotydów , naprawę przez wycinanie zasad , szlaki rekombinacji łączenia niehomologicznych końców , szlaki naprawy niedopasowań i metabolizm telomerów .

Utrata funkcji mutacji w genach opiekunów umożliwia przetrwanie mutacji w innych genach, co może skutkować zwiększoną konwersją normalnej komórki w komórkę nowotworową , komórkę, która; (1) dzieli się częściej niż powinien lub (2) nie umiera, gdy warunki uzasadniają śmierć komórki. Zatem geny opiekunów nie regulują bezpośrednio proliferacji komórek. Zamiast tego zapobiegają przetrwaniu innych mutacji, na przykład spowalniając proces podziału komórki, aby umożliwić zakończenie naprawy DNA lub inicjując apoptozę komórki. W genetycznych nokautach i eksperymentach ratunkowych przywrócenie genu opiekuna z formy zmutowanej do wersji typu dzikiego nie ogranicza nowotworzenia. Dzieje się tak, ponieważ geny opiekunów tylko pośrednio przyczyniają się do rozwoju raka.

Komórki z niedoborem procesu naprawy DNA mają tendencję do gromadzenia nienaprawionych uszkodzeń DNA . Komórki wadliwe w apoptozie mają tendencję do przeżywania nawet przy nadmiernym uszkodzeniu DNA, umożliwiając w ten sposób replikację uszkodzonego DNA, aw konsekwencji mutacje rakotwórcze . Niektóre kluczowe białka opiekuńcze, które przyczyniają się do przeżycia komórek, działając w procesach naprawy DNA, gdy poziom uszkodzeń jest możliwy do opanowania, stają się katami, indukując apoptozę, gdy występuje nadmierne uszkodzenie DNA.

Inaktywacja genów opiekunów jest środowiskowo równoważna z nieustannym wystawianiem komórki na działanie mutagenów. Na przykład mutacja w genie opiekuna kodującym szlak naprawy DNA, która prowadzi do niezdolności do prawidłowej naprawy uszkodzeń DNA, może umożliwić niekontrolowany wzrost komórek. Jest to wynikiem mutacji innych genów, które gromadzą się w sposób niekontrolowany w wyniku wadliwych produktów genów zakodowanych przez opiekunów.

Oprócz zapewniania stabilności genomowej opiekunowie zapewniają również stabilność chromosomalną. Niestabilność chromosomów wynikająca z dysfunkcji genów opiekunów jest najczęstszą formą niestabilności genetycznej, która prowadzi do raka u ludzi. W rzeczywistości zaproponowano, że te geny opiekunów są odpowiedzialne za wiele dziedzicznych predyspozycji do nowotworów.

U osób predysponowanych do raka poprzez mutacje w genach opiekunów wymagane są łącznie trzy kolejne mutacje somatyczne, aby uzyskać fenotyp nowotworowy. Mutacje muszą wystąpić w pozostałym normalnym allelu opiekuna oprócz obu alleli genów strażnika w tej komórce, aby wspomniana komórka zmieniła się w nowotwór. Tak więc ryzyko raka w tych dotkniętych populacjach jest znacznie mniejsze w porównaniu z ryzykiem raka w rodzinach predysponowanych do raka poprzez szlak strażnika.

Drogi do raka przez strażników

W wielu przypadkach geny strażników kodują system kontroli i równowagi, który monitoruje podział i śmierć komórek . Na przykład, gdy dochodzi do uszkodzenia tkanki, produkty genów strażników zapewniają, że równowaga między wzrostem komórek a ich śmiercią pozostaje pod kontrolą. W obecności kompetentnych genów strażników mutacje innych genów nie prowadzą do trwającej nierównowagi wzrostu.

Mutacje zmieniające te geny prowadzą do nieregularnej regulacji wzrostu i różnicowania. Każdy typ komórki ma tylko jeden lub przynajmniej bardzo niewiele genów strażnika. Jeśli dana osoba jest predysponowana do raka, odziedziczyła mutację w jednej z dwóch kopii genu strażnika. Mutacja alternatywnego allelu prowadzi do progresji do nowotworu.

Historycznie rzecz biorąc, termin gen strażnika został po raz pierwszy ukuty w połączeniu z genem APC , supresorem guza, który konsekwentnie stwierdza się, że jest zmutowany w guzach jelita grubego. Geny strażników są w rzeczywistości specyficzne dla tkanek, w których się znajdują.

Prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w innych genach wzrasta, gdy mechanizmy szlaku naprawy DNA są uszkodzone w wyniku mutacji w genach opiekunów. Zatem prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w genie strażnika zwiększa się, gdy gen strażnika został zmutowany.

Apoptoza lub indukowane samobójstwo komórki zwykle służy jako mechanizm zapobiegający nadmiernemu wzrostowi komórek. Geny Gatekeeper regulują apoptozę. Jednak w przypadkach, w których uzasadniony jest wzrost lub odrost tkanki, sygnały te muszą zostać inaktywowane, w przeciwnym razie regeneracja tkanki netto byłaby niemożliwa. Zatem mutacje w genach kontrolujących wzrost doprowadziłyby do cech niekontrolowanej proliferacji komórkowej, neoplazji , podczas gdy w równoległej komórce, która nie miała mutacji w funkcji strażnika, nastąpiłaby prosta śmierć komórki.

Drogi do raka przez architektów krajobrazu

Trzecią grupą genów, w której mutacje prowadzą do znacznej podatności na raka, jest klasa genów krajobrazu. Produkty kodowane przez geny krajobrazu nie wpływają bezpośrednio na wzrost komórek, ale po zmutowaniu przyczyniają się do nowotworowego wzrostu komórek poprzez wspieranie zrębowych sprzyjających nieuregulowanej proliferacji komórek .

Geny krajobrazu kodują produkty genów, które kontrolują mikrośrodowisko, w którym rosną komórki. Wzrost komórek zależy zarówno od interakcji między komórkami, jak i od interakcji między komórkami a macierzą zewnątrzkomórkową (ECM). Zaproponowano mechanizmy kontroli poprzez regulację białek macierzy zewnątrzkomórkowej , komórkowych markerów powierzchniowych, komórkowych cząsteczek adhezyjnych i czynników wzrostu .

Komórki komunikują się ze sobą za pośrednictwem ECM zarówno poprzez bezpośredni kontakt, jak i cząsteczki sygnałowe. Nieprawidłowości komórek zrębu wynikające z produktów genów kodowanych przez wadliwe geny krajobrazu mogą indukować nieprawidłowy wzrost komórek nabłonka , prowadząc do raka tej tkanki.

Kaskady biochemiczne składające się z białek sygnałowych występują w ECM i odgrywają ważną rolę w regulacji wielu aspektów życia komórki. Geny krajobrazu kodują produkty, które określają skład błon, w których żyją komórki. Na przykład stwierdzono, że glikoproteiny i proteoglikany o dużej masie cząsteczkowej są powiązane z rolami sygnalizacyjnymi i strukturalnymi. Istnieją cząsteczki proteolityczne w ECM, które są niezbędne do usuwania niepożądanych cząsteczek, takich jak czynniki wzrostu, cząsteczki adhezji komórkowej i inne z przestrzeni otaczającej komórki. Proponuje się, aby geny architektów krajobrazu kontrolowały mechanizmy, dzięki którym te czynniki są odpowiednio usuwane. Różne cechy tych błon prowadzą do różnych efektów komórkowych, takich jak różne szybkości proliferacji lub różnicowania komórek. Jeśli, na przykład, ECM zostanie zakłócona, napływające komórki, takie jak komórki układu odpornościowego, mogą przeciążyć obszar i uwolnić sygnały chemiczne, które indukują nieprawidłową proliferację komórek . Warunki te prowadzą do środowiska sprzyjającego guza i fenotypowi rakowemu.

Strażnicy, opiekunowie i starzenie się komórek

Ponieważ mechanizmy kontrolujące gromadzenie się uszkodzeń przez całe życie komórki są niezbędne dla długowieczności, logiczne jest, że geny stróża i strażnika odgrywają znaczącą rolę w starzeniu się komórek. Zwiększona aktywność genów opiekuńczych opóźnia starzenie, zwiększając długość życia. Wynika to z funkcji regulacyjnej związanej z genami opiekunów w utrzymywaniu stabilności genomu. Działanie genów opiekuńczych przyczynia się do wydłużenia życia komórki.

Specyficzny cel genów opiekunów został nakreślony w duplikacji chromosomów. Opiekunowie zostali zidentyfikowani jako kluczowi do kodowania produktów, które utrzymują telomery. Uważa się, że degradacja telomerów, zakończeń chromosomów, poprzez powtarzające się podziały w cyklu komórkowym, jest głównym składnikiem starzenia się i śmierci komórek.

Sugerowano, że geny strażników nadają korzystne działanie przeciwnowotworowe, ale mogą zapewniać szkodliwe efekty, które przyspieszają starzenie. Dzieje się tak dlatego, że młode organizmy przeżywające okres szybkiego wzrostu wymagają znaczących mechanizmów przeciwnowotworowych. Jednak w miarę starzenia się organizmu te wcześniej korzystne szlaki stają się szkodliwe, indukując apoptozę w komórkach odnawialnej tkanki, powodując degenerację struktury. Badania wykazały zwiększoną ekspresję genów proapoptotycznych w patologiach związanych z wiekiem. Dzieje się tak, ponieważ produkty genów strażników są bezpośrednio zaangażowane w kodowanie wzrostu i proliferacji komórek.

Jednak dysfunkcyjne geny opiekunów nie zawsze prowadzą do fenotypu nowotworowego. Na przykład defekty w szlakach naprawy wycinania nukleotydów są związane z fenotypami przedwczesnego starzenia się w chorobach takich jak Xeroderma pigmentosum i Trichotiodystrofia . Pacjenci ci wykazują łamliwe włosy, paznokcie, łuszczącą się skórę i utratę słuchu – cechy związane z prostym starzeniem się człowieka. Jest to ważne, ponieważ szlak naprawy przez wycinanie nukleotydów jest mechanizmem, który, jak się uważa, jest kodowany przez gen opiekuna. Genetycy badający te zespoły przedwczesnego starzenia sugerują, że geny opiekuńcze, które determinują los komórki, również odgrywają znaczącą rolę w starzeniu. Kumulacja uszkodzeń DNA wraz z wiekiem może być szczególnie powszechna w ośrodkowym układzie nerwowym z powodu niskiej zdolności naprawy DNA w postmitotycznej mózgowej .

Podobnie zidentyfikowano geny strażników odgrywające rolę w zaburzeniach starzenia, które wykazują mutacje w takich genach bez zwiększonej podatności na raka. Eksperymenty na myszach, które mają zwiększoną funkcję strażnika w p53 , wykazują zmniejszoną zachorowalność na raka (ze względu na działanie ochronne produktów kodowanych przez p53 ), ale szybsze tempo starzenia.

Starzenie komórkowe , również kodowane przez gen strażnika, to zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1. Stwierdzono różnice jakościowe między starzejącymi się komórkami a normalnymi komórkami, w tym zróżnicowaną ekspresję cytokin i innych czynników związanych ze stanem zapalnym. Uważa się, że może to częściowo przyczyniać się do starzenia się komórek.

Podsumowując, chociaż mechanizmy kodowane przez geny strażnika i opiekuna w celu ochrony jednostek przed rakiem we wczesnym okresie życia, a mianowicie indukcja apoptozy lub starzenia, w późniejszym życiu funkcje te mogą sprzyjać fenotypowi starzenia.

Mutacje w kontekście

Zaproponowano, że mutacje w genach strażników mogą do pewnego stopnia oferować rodzaj selektywnej przewagi osobnikowi, u którego następuje zmiana. Dzieje się tak dlatego, że komórki z tymi mutacjami są w stanie replikować się szybciej niż pobliskie komórki. Jest to znane jako „zwiększona sprawność somatyczna”. Z drugiej strony geny opiekunów powodują selektywną niekorzyść, ponieważ rezultatem jest z natury zmniejszony sukces komórkowy. Jednak zwiększona sprawność somatyczna może również wynikać z mutacji w genie opiekuna, jeśli mutacje w genach supresorowych nowotworów zwiększają wskaźnik reprodukcji netto komórki.

Chociaż mutacje w genach strażników mogą prowadzić do tego samego wyniku, co geny strażników, a mianowicie do raka, transkrypty kodowane przez geny strażników znacznie różnią się od tych kodowanych przez geny strażników.

W wielu przypadkach geny strażników kodują system kontroli i równowagi, który monitoruje podział i śmierć komórek. Na przykład w przypadku uszkodzenia tkanki geny strażnika zapewniłyby kontrolę nad równowagą między wzrostem komórek a ich śmiercią. W obecności kompetentnych genów strażników mutacje innych genów nie prowadziłyby do trwającej nierównowagi wzrostu.

To, czy mutacje w tych genach przynoszą zwierzęciu korzystne lub szkodliwe skutki, zależy częściowo od kontekstu środowiskowego, w którym zachodzą te zmiany, kontekstu zakodowanego przez geny architekta krajobrazu. Na przykład tkanki skóry i okrężnicy znajdują się w przedziałach komórek, które rzadko mieszają się ze sobą. Tkanki te są uzupełniane przez komórki macierzyste . Mutacje występujące w tych liniach komórkowych pozostają ograniczone do przedziału, w którym się znajdują, zwiększając przyszłe ryzyko raka. Jest to jednak również ochronne, ponieważ rak pozostanie ograniczony do tego konkretnego obszaru, zamiast atakować resztę ciała, co jest zjawiskiem znanym jako przerzuty .

W obszarach ciała podzielonych na małe podzbiory komórek mutacje prowadzące do raka najczęściej rozpoczynają się od genów opiekunów. Z drugiej strony progresja nowotworu w niepodzielonych na przedziały lub dużych populacjach komórek może być wynikiem początkowych mutacji u strażników.

Te wytyczenia dają sugestię, dlaczego różne rodzaje tkanek w organizmie przechodzą w raka za pomocą różnych mechanizmów.

Notatki

Chociaż klasyfikacja genów supresorowych nowotworów do tych kategorii jest pomocna dla społeczności naukowej, potencjalnej roli wielu genów nie można wiarygodnie zidentyfikować, ponieważ funkcje wielu genów są raczej źle zdefiniowane. W niektórych kontekstach geny wykazują dyskretną funkcję opiekuna, podczas gdy w innych rozpoznawane są cechy strażnika. Przykładem takiego genu jest p53 . Na przykład pacjenci z zespołem Li-Fraumeni mają mutacje w genie p53, które sugerują funkcję opiekuna. p53 ma jednak również określoną rolę w regulacji cyklu komórkowego, co jest podstawową funkcją strażnika.