ZACHOWAJ1

ZACHOWAJ1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, INrf2, KLHL19, kelch jak białko związane z ECH 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko 1 związane z ECH podobne do Kelcha jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen Keap1 .

Struktura

Keap1 ma cztery odrębne domeny białkowe. Domena N-końcowego kompleksu Broad, Tramtrack i Bric-à-Brac (BTB) zawiera resztę Cys151, która jest jedną z ważnych cystein w wykrywaniu stresu. Domena regionu pośredniego (IVR) zawiera dwie krytyczne reszty cysteiny, Cys273 i Cys288, które są drugą grupą cystein ważnych dla wykrywania stresu. Domeny podwójnego powtórzenia glicyny (DGR) i regionu C-końcowego (CTR) współpracują, tworząc β-śmigła , w której Keap1 oddziałuje z Nrf2 .

Interakcje

Szlak KEAP1/NRF2 moduluje odpowiedź przeciwnowotworową organizmu

Wykazano, że Keap1 oddziałuje z Nrf2 , głównym regulatorem odpowiedzi antyoksydacyjnej, co jest ważne dla złagodzenia stresu oksydacyjnego .

W warunkach spoczynku Nrf2 jest zakotwiczony w cytoplazmie poprzez wiązanie z Keap1, co z kolei ułatwia ubikwitynację i późniejszą proteolizę Nrf2 . Taka sekwestracja i dalsza degradacja Nrf2 w cytoplazmie są mechanizmami represyjnego działania Keap1 na Nrf2 . Keap1 jest nie tylko supresorowym guza , ale także genem supresorowym przerzutów .

Niedawno w kilku interesujących badaniach zidentyfikowano również ukryty obwód w przepisach NRF2. W mysim genie Keap1 (INrf2) Lee i współpracownicy odkryli, że ARE zlokalizowane na nici ujemnej mogą subtelnie łączyć aktywację Nrf2 z transkrypcją Keap1. Badając zajmowanie NRF2 w ludzkich limfocytach, Chorley i współpracownicy zidentyfikowali locus o wielkości około 700 pz w regionie promotora KEAAP1, który był konsekwentnie wzbogacany na najwyższym poziomie, nawet w skali całego genomu. Te podstawowe ustalenia przedstawiają wzajemny wpływ wzorca między NRF2 i KEAP1. Ekspresja KEAP1 sterowana przez NRF2, scharakteryzowana w kontekście ludzkiego raka, zwłaszcza raka płaskonabłonkowego, przedstawiła nową perspektywę w zrozumieniu regulacji sygnalizacji NRF2.

Jako cel narkotykowy

Ponieważ aktywacja Nrf2 prowadzi do skoordynowanej odpowiedzi przeciwutleniającej i przeciwzapalnej , a Keap1 hamuje aktywację Nrf2 , Keap1 stał się bardzo atrakcyjnym celem dla leków.

Seria syntetycznych triterpenoidów oleanowych , znanych jako przeciwutleniające modulatory stanu zapalnego (AIM), jest opracowywana przez firmę Reata Pharmaceuticals, Inc. i są silnymi induktorami szlaku Keap1- Nrf2 , blokując zależną od Keap1 ubikwitynację Nrf2 i prowadząc do stabilizacji i translokacji jądrowej Nrf2 , a następnie indukcji docelowych genów Nrf2. Wiodący związek w tej serii, bardoksolon metylowy (znany również jako CDDO-Me lub RTA 402), był w późnych badaniach klinicznych dotyczących leczenia przewlekłej choroby nerek (CKD) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wykazał zdolność do poprawy wskaźników czynności nerek u tych pacjentów. Jednak badanie fazy 3 zostało wstrzymane ze względów bezpieczeństwa.

Ludzkie zdrowie

Mutacje w KEAAP1 , które powodują utratę funkcji, nie są związane z rodzinnymi nowotworami, chociaż predysponują osoby do wola wieloguzkowego . Proponowany mechanizm prowadzący do powstawania wola polega na tym, że stres redoks występujący, gdy tarczyca wytwarza hormony, wybiera utratę heterozygotyczności KEAP1 , prowadząc do wola.

Galeria

• 

  (a) domeny białkowe NRF2 i KEAP1; (b) KEAP1 homodimeryzuje poprzez domenę BTB, a poprzez domeny Kelch KEAAP1 oddziałuje z NRF2 na motywach ETGE i DLG

• 

  Związek szlaku NRF2/KEAP1 z metabolizmem komórkowym

Dalsza lektura

•     Zhang DD (2007). „Badania mechanistyczne szlaku sygnałowego Nrf2-Keap1”. Recenzje metabolizmu leków . 38 (4): 769–89. CiteSeerX 10.1.1.600.2452 . doi : 10.1080/03602530600971974 . PMID 17145701 . S2CID 7627379 .
•   Nagase T, Seki N, Tanaka A, Ishikawa K, Nomura N (sierpień 1995). „Przewidywanie sekwencji kodujących niezidentyfikowanych ludzkich genów. IV. Sekwencje kodujące 40 nowych genów (KIAA0121-KIAA0160) wydedukowane na podstawie analizy klonów cDNA z ludzkiej linii komórkowej KG-1” . Badania DNA . 2 (4): 167–74, 199–210. doi : 10.1093/dnares/2.4.167 . PMID 8590280 .
•    Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD, Yamamoto M (styczeń 1999). „Keap1 tłumi jądrową aktywację elementów reagujących na przeciwutleniacze przez Nrf2 poprzez wiązanie z domeną Neh2 na końcu aminowym” . Geny i rozwój . 13 (1): 76–86. doi : 10.1101/gad.13.1.76 . PMC 316370 . PMID 9887101 .
•   Dhakshinamoorthy S, Jaiswal AK (czerwiec 2001). „Charakterystyka funkcjonalna i rola INrf2 w ekspresji za pośrednictwem elementów odpowiedzi antyoksydacyjnej i indukcji antyoksydacyjnej genu NAD (P) H: oksydoreduktazy chinonowej 1” . Onkogen . 20 (29): 3906–17. doi : 10.1038/sj.onc.1204506 . PMID 11439354 .
•   Sekhar KR, Spitz DR, Harris S, Nguyen TT, Meredith MJ, Holt JT i in. (kwiecień 2002). „Reakcja wrażliwa na redoks między KIAA0132 i Nrf2 pośredniczy w indukowanej indometacyną ekspresji syntetazy gamma-glutamylocysteiny”. Wolna radykalna biologia i medycyna . 32 (7): 650–62. doi : 10.1016/S0891-5849(02)00755-4 . PMID 11909699 .
•   Velichkova M, Guttman J, Warren C, Eng L, Kline K, Vogl AW, Hasson T (marzec 2002). „Ludzki homolog Drosophila kelch łączy się z miozyną-VIIa w wyspecjalizowanych połączeniach adhezyjnych”. Ruchliwość komórek i cytoszkielet . 51 (3): 147–64. doi : 10,1002/cm,10025 . PMID 11921171 .
•   Zamek błyskawiczny LM, Mulcahy RT (wrzesień 2002). „Funkcja dimeryzacji Keap1 BTB / POZ jest wymagana do sekwestracji Nrf2 w cytoplazmie” . Journal of Biological Chemistry . 277 (39): 36544–52. doi : 10.1074/jbc.M206530200 . PMID 12145307 .
•   Sekhar KR, Yan XX, Freeman ML (październik 2002). „Degradacja Nrf2 przez szlak proteasomu ubikwityny jest hamowana przez KIAA0132, ludzki homolog INrf2” . Onkogen . 21 (44): 6829–34. doi : 10.1038/sj.onc.1205905 . PMID 12360409 .
•   Bloom DA, Jaiswal AK (listopad 2003). „Fosforylacja Nrf2 w Ser40 przez kinazę białkową C w odpowiedzi na przeciwutleniacze prowadzi do uwolnienia Nrf2 z INrf2, ale nie jest wymagana do stabilizacji/akumulacji Nrf2 w jądrze i aktywacji transkrypcji NAD(P)H, w którym pośredniczy element odpowiedzi antyoksydacyjnej: Ekspresja genu oksydoreduktazy chinonowej-1” . Journal of Biological Chemistry . 278 (45): 44675–82. doi : 10.1074/jbc.M307633200 . PMID 12947090 .
•    Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (październik 2003). „Nrf2 jest bezpośrednim substratem PERK i efektorem przeżycia komórek zależnych od PERK” . Biologia molekularna i komórkowa . 23 (20): 7198–209. doi : 10.1128/MCB.23.20.7198-7209.2003 . PMC 230321 . PMID 14517290 .
•    Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A i in. (lipiec 2004). „Funkcjonalne mapowanie proteomiki ludzkiego szlaku sygnałowego” . Badania genomu . 14 (7): 1324–32. doi : 10.1101/gr.2334104 . PMC 442148 . PMID 15231748 .
•    Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, Chiba T i in. (sierpień 2004). „Czujnik stresu oksydacyjnego Keap1 działa jako adapter dla ligazy E3 opartej na Cul3 w celu regulacji proteasomalnej degradacji Nrf2” . Biologia molekularna i komórkowa . 24 (16): 7130–9. doi : 10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004 . PMC 479737 . PMID 15282312 .
•    Strachan GD, Morgan KL, Otis LL, Caltagarone J, Gittis A, Bowser R, Jordan-Sciutto KL (wrzesień 2004). „Płodowy klon Alz-50 1 oddziałuje z ludzkim ortologiem białka związanego z Ech podobnym do Kelcha” . Biochemia . 43 (38): 12113–22. doi : 10.1021/bi0494166 . PMC 3670950 . PMID 15379550 .
•   Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ (grudzień 2004). „Struktura krystaliczna domeny Kelch ludzkiego Keap1” . Journal of Biological Chemistry . 279 (52): 54750–8. doi : 10.1074/jbc.M410073200 . PMID 15475350 .
•    Zhang DD, Lo SC, Cross JV, Templeton DJ, Hannink M (grudzień 2004). „Keap1 jest regulowanym przez redoks białkiem adaptera substratu dla kompleksu ligazy ubikwityny zależnej od Cul3” . Biologia molekularna i komórkowa . 24 (24): 10941–53. doi : 10.1128/MCB.24.24.10941-10953.2004 . PMC 533977 . PMID 15572695 .
•    Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ (grudzień 2004). „Krystalizacja i wstępna analiza krystalograficzna domeny Kelch z ludzkiego Keap1”. Acta Crystallographica. Sekcja D, Krystalografia biologiczna . 60 (Pt 12 Pt 2): 2346–8. CiteSeerX 10.1.1.631.1273 . doi : 10.1107/S0907444904024825 . PMID 15583386 .
•    Furukawa M, Xiong Y (styczeń 2005). „Białko BTB Keap1 celuje w przeciwutleniający czynnik transkrypcyjny Nrf2 do ubikwitynacji przez ligazę Cullin 3-Roc1” . Biologia molekularna i komórkowa . 25 (1): 162–71. doi : 10.1128/MCB.25.1.162-171.2005 . PMC 538799 . PMID 15601839 .
•   Hosoya T, Maruyama A, Kang MI, Kawatani Y, Shibata T, Uchida K i in. (lipiec 2005). „Różnicowe odpowiedzi systemu Nrf2-Keap1 na laminarne i oscylacyjne naprężenia ścinające w komórkach śródbłonka” . Journal of Biological Chemistry . 280 (29): 27244–50. doi : 10.1074/jbc.M502551200 . PMID 15917255 .