Bardoksolon metylowy
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
Drogi podania |
Doustny |
| Kod ATC |
|
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.132.153 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 32 H 43 N O 4 |
| Masa cząsteczkowa | 505,699 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Bardoksolon metylowy (znany również jako „RTA 402”, „CDDO-metylowy ester”, CDDO-Me, a bardziej formalnie jako bardoksolonian metylu) jest eksperymentalnym i dostępnym biologicznie po podaniu doustnym półsyntetycznym triterpenoidem, opartym na rusztowaniu naturalnego produktu kwasu oleanolowego . Badania przedkliniczne wskazują, że związek działa jako aktywator szlaku Nrf2 i inhibitor szlaku NF-κB . Badanie kliniczne fazy 3 oceniające bardoksolon metylowy w leczeniu przewlekłej choroby nerek (CKD) zostało zakończone w październiku 2012 r. po tym, jak stwierdzono, że u pacjentów leczonych tym lekiem występował wyższy odsetek zdarzeń niepożądanych związanych z sercem, w tym niewydolności serca, hospitalizacji i zgonów.
Na posiedzeniu komitetu doradczego ekspertów jednogłośnie głosowano, że bardoksolon metylowy nie jest skuteczny w spowalnianiu postępu przewlekłej choroby nerek w zespole Alporta i że korzyści z jego stosowania nie przewyższają ryzyka. Pełen list z odpowiedzią od FDA zawierał podobną opinię.
Rozwój kliniczny
Badania nad bardoksolonem metylowym zostały przeprowadzone przez firmę Reata Pharmaceuticals we współpracy z firmą Abbvie i Kyowa Hakko Kirin . [ potrzebne źródło ]
Brytyjska firma e-Therapeutics ogłosiła pod koniec 2020 r. możliwy rozwój Bardoxolon do leczenia przeciwwirusowego COVID 19 (Koronawirus) i ogłosiła możliwy program fazy 3 ( https://www.etherapeutics.co.uk /wp-content/uploads/2021/02/RNAi-Press-Release.pdf , dostęp 16 lutego 2021 r.).
Faza 1
Badanie kliniczne fazy 1 , sponsorowane przez firmę Reata, zostało przeprowadzone w celu określenia profilu bezpieczeństwa i odpowiedniego dawkowania w kolejnych badaniach fazy II, a także w celu oceny działania przeciwnowotworowego u pacjentów z zaawansowanym guzem litym lub nowotworem układu limfatycznego. Zgłaszano odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia 3 . Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 900 mg/dobę. Poziomy mRNA NQO1 , wskazujące na aktywację szlaku Nrf2 , były podwyższone w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), a biopsje guza wykazały obniżone poziomy NF-κB i cykliny D1 . Odnotowano poprawę szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów leczonych bardoksolonem metylowym i na podstawie tego stwierdzenia autorzy zasugerowali, że lek może być korzystny dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
Faza 2
Finansowane przez Reata wieloośrodkowe badanie RCT (BEAM) fazy 2 u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej CKD i cukrzycą typu 2 wykazało, że eGFR był zwiększony (> 10 ml/min/1,73 m²) u pacjentów leczonych bardoksolonem metylowym przez 24 miesiące. Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że u około trzech czwartych pacjentów leczonych bardoksolonem metylowym wystąpił co najmniej 10-procentowy wzrost eGFR, a u jednej czwartej pacjentów nastąpiła poprawa o 50%. Zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych bardoksolonem metylowym były na ogół możliwe do opanowania i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, przy czym najczęściej zgłaszano skurcze mięśni.
W 2014 roku firma Reata ogłosiła rozpoczęcie kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania fazy 2 (LARIAT), mającego na celu ocenę wpływu bardoksolonu metylowego na tętnicze nadciśnienie płucne.
Faza 3
badanie RCT fazy 3 (BEACON) mające na celu zbadanie wpływu bardoksolonu metylowego na progresję do schyłkowej niewydolności nerek lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 4 i cukrzycą typu 2 zostało zapoczątkowane przez firmę Reata w czerwcu 2011 r. i wstrzymane w październiku 2012 r. po Stwierdzono, że pacjenci leczeni bardoksolonem metylowym doświadczyli wyższego wskaźnika zdarzeń niepożądanych związanych z sercem, w tym niewydolności serca, hospitalizacji i zgonów.
Retrospektywne analizy post-hoc danych fazy 3, przeprowadzone przez Reata, zidentyfikowały wcześniejszą hospitalizację z powodu niewydolności serca i wyjściowy poziom mózgowego peptydu natriuretycznego , markera zatrzymania płynów, jako predyktory hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu BEACON. W przypadku pacjentów bez tych wyjściowych cech ryzyko zdarzeń niewydolności serca wśród pacjentów otrzymujących bardoksolon metylowy i pacjentów otrzymujących placebo było podobne.
Mechanizm akcji
Bardoksolon metylowy jest aktywatorem szlaku KEAP1 - Nrf2 u myszy. Bardoksolon metylowy hamuje również prozapalny czynnik transkrypcyjny NF-κB w hodowanej tkankowo ludzkiej linii komórkowej.