Kalpainopatia

Kalpainopatia
Inne nazwy	LGMDR1, LMGD2A
Przegląd kalpainopatii
Specjalność	Neurologia , medycyna nerwowo-mięśniowa
Objawy	osłabienie mięśni proksymalnych, skrzydlate łopatki
Zwykły początek	2 - 40 lat
Czas trwania	Długoterminowy
typy	Miedniczno-udowa, łopatkowo-ramienna, hiperCKemia, autosomalna dominująca
Powoduje	Genetyczne (odziedziczona lub nowa mutacja)
Metoda diagnostyczna	Badania genetyczne
Diagnostyka różnicowa	Inne LGMD 2, dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramienna , dystrofinopatia , miopatia metaboliczna
Kierownictwo	Fizjoterapia, orteza, chirurgia ortopedyczna
Częstotliwość	1-9/100 000

Kalpainopatia jest najczęstszym rodzajem autosomalnej recesywnej dystrofii mięśniowo-obręczowej (LGMD). Wpływa preferencyjnie na mięśnie obręczy biodrowej i obręczy barkowej.

Od 2019 r. Nie opracowano żadnych farmaceutyków modyfikujących przebieg choroby, chociaż fizjoterapia, modyfikacja stylu życia i chirurgia ortopedyczna mogą leczyć objawy.

Symptomy i objawy

Nasilenie choroby jest bardzo zróżnicowane, nawet wśród członków rodziny z identycznymi mutacjami. Wiek zachorowania jest bardzo zmienny, chociaż objawy zwykle pojawiają się między 8 a 15 rokiem życia. Pacjenci zwykle tracą zdolność poruszania się po 10 – 20 latach od pojawienia się objawów. Łagodniejsze formy objawiają się objawami innymi niż osłabienie, takimi jak bóle mięśni, skurcze lub nietolerancja wysiłku, a osoby z tej grupy mogą zachować możliwość poruszania się po 60 roku życia. Osłabienie jest symetryczne, postępujące i proksymalne (na tułowiu lub blisko tułowia), zwykle wpływa na mięśnie obręczy biodrowej i obręczy barkowej. Osłabienie stawu biodrowego może objawiać się jako kołysząca się brama. Osłabienie ramion może objawiać się skrzydlatymi łopatkami . Mogą również wystąpić przykurcze mięśni , zwłaszcza ścięgna Achillesa i skolioza .

Na ogół nie ma to wpływu na czynność serca i inteligencję. Dodatkowo oszczędzane są mięśnie twarzy, oczu, języka i szyi.

Podtypy

Opisano trzy podtypy postaci autosomalnej recesywnej

• Miedniczo-udowe (Leyden-Möbius) LGMD: Osłabienie jest najpierw widoczne w obręczy miednicy, a później w obręczy barkowej. Początek jest wczesny. Jest to najczęstszy podtyp.
• Łopatkowo-ramienny (Erb) LGMD: Osłabienie jest najpierw widoczne w obręczy barkowej, a później w obręczy miednicy. Początek jest późniejszy, a objawy łagodniejsze.
• HiperCKemia: Brak objawów, chociaż poziomy kinazy kreatynowej w surowicy są wysokie.

Istnieje mniej powszechna, autosomalna dominująca postać, która jest łagodniejsza niż formy autosomalne recesywne, od braku objawów do uzależnienia od wózka inwalidzkiego po 60 roku życia.

Genetyka

Przyczyną kalpainopatii jest mutacja w genie CAPN3 , który koduje białko kalpaina-3 (CAPN3). Od 2019 roku zgłoszono ponad 480 mutacji CAPN3 , z których niektóre mogą być związane z ciężkim lub łagodnym przebiegiem choroby. Zwykle choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co wymaga mutacji obu alleli CAPN3 , aby wystąpiła choroba. Jednak mogą istnieć mutacje CAPN3 , które są zgodne z autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia.

Patofizjologia

Schemat patofizjologii kalpainopatii, przedstawiający dysregulację wapnia jako główną rolę.

Schematyczne przedstawienie struktury CAPN3. Regiony specyficzne dla CAPN3 są pokazane na niebiesko (NS, IS1 i IS2). Regiony wspólne z podobnymi białkami to domeny rdzenia proteazy (PC1 i PC2), domena β-kanapkowa typu kalpainy (CBSW) i domena ręki penta EF (PEF), która wiąże cztery jony wapnia.

Od 2019 r. Patofizjologia jest w dużej mierze niezrozumiała, chociaż coraz częściej przyjmuje się, że pewną rolę odgrywa rozregulowanie wapnia.

Calpain 3 różni się od innych proteaz kalpainy tym, że jest względnie specyficzna dla mięśni. Calpain 3 jest zarówno proteazą, jak i białkiem strukturalnym. Jako proteaza rozszczepia białka sarkomeru i cytoszkieletu, wyznaczając je do degradacji przez proteasomy , część przebudowy mięśni. Strukturalną rolą kalpainy 3 jest stabilizacja triadowych kompleksów białkowych. Kompleks białek triady odgrywa rolę w przekształcaniu pobudzenia elektrycznego w uwalnianie wapnia i składa się z dwóch kanałów wapniowych, receptora rianodyny (RYR1) i receptora dihydropirydyny (DHPR).

W przypadku mutacji kalpainy 3 białka typowo występujące w triadzie są zmniejszone, w tym CaMKII ( Ca2+/kinaza białkowa II zależna od kalmoduliny ). Zmniejszona aktywność CaMKII upośledza indukcję powolnej ekspresji genów oksydacyjnych, co z kolei upośledza geny zaangażowane w mitochondria i metabolizm lipidów.

Diagnoza

Mikrofotografia mięśnia dotkniętego kalpainopatią. Na tych widokach widoczne jest zwłóknienie śródmięśniowe (czarne gwiazdki), jądro centralne (czarne strzałki), rozszczepienie włókien (żółty trójkąt), martwica (czarne trójkąty), włókna zanikowe (żółte strzałki) oraz zwiększona zmienność wielkości i kształtu. Pasek skali: 25µm

Testy genetyczne są najbardziej ostatecznym testem.

Jeśli testy genetyczne nie są dostępne, można zastosować biopsję mięśnia z immunoanalizą białek. Biopsja wykazuje ogólne cechy dystroficzne, takie jak obszary śmierci mięśni, zmienność wielkości mięśni, jądra w centrum włókien mięśniowych i zdezorganizowane włókna mięśniowe w komórkach mięśniowych.

Kinaza kreatynowa w surowicy , niespecyficzny marker uszkodzenia mięśni, może być podwyższona we wczesnej fazie choroby.

Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramienna (FSHD) może objawiać się podobnie, chociaż osłabienie twarzy i asymetria są częste w FSHD.

Kierownictwo

Od 2019 roku nie są znane żadne farmaceutyki modyfikujące przebieg choroby.

Wykazano, że korzystne są zarówno ćwiczenia siłowe, jak i aerobowe, chociaż należy unikać forsownych i nadmiernych ćwiczeń.

Fizjoterapia może zająć się przykurczami.

Chirurgia ortopedyczna zajmuje się deformacjami stóp, skoliozą, przykurczami ścięgna Achillesa i skrzydlatą łopatką. Skrzydlatą łopatkę można leczyć za pomocą scapulopeksji lub zespolenia łopatkowo-piersiowego.

Okoliczności, których należy unikać, obejmują skrajną masę ciała, złamania kości i długotrwały bezruch.

Epidemiologia

Częstość występowania waha się od 1 do 9 przypadków na 100 000 osób. LGMDR1 stanowi 30% wszystkich przypadków LGMD.

Historia

CAPN3 była pierwszą mutacją genu powiązaną z LGMD.

Kierunki badań

Prowadzone są badania mające na celu identyfikację białek rozszczepianych przez kalpainę-3.

Badana jest terapia genowa w celu zastąpienia funkcji kalpainy-3. Wstrzyknięcie plazmidów zawierających CAPN3 modelom mysim spowodowało zwiększenie poziomu kalpainy-3.