Kompleksowe zapalenie mózgu anty-VGKC
| Kompleksowe zapalenie mózgu anty-VGKC | |
|---|---|
| Specjalność | Neurologia |
Zapalenie mózgu z kompleksem anty-VGKC jest powodowane przez przeciwciała przeciwko kompleksowi kanałów potasowych bramkowanych napięciem (kompleks VGKC) i jest zaangażowane w kilka stanów autoimmunologicznych, w tym limbiczne zapalenie mózgu , padaczkę i neuromiotonię (tj. zespół Isaacsa).
Badania nad autoimmunologicznymi zapaleniami mózgu poczyniły ostatnio znaczne postępy. Rozpoznawane są zarówno stany związane z guzem (paraneoplastyczne), jak i nieparanowotworowe. Różne przeciwciała są mniej lub bardziej selektywne dla różnych części mózgu. Przeciwciała atakują antygeny wewnątrzkomórkowe w klasycznych zespołach paraneoplastycznych, ale białka synaptyczne w stanach nieparanowotworowych. Przykładem tej drugiej postaci jest autoimmunologiczne zapalenie mózgu złożone z VGKC.
Przeciwciała skierowane przeciwko VGKC po raz pierwszy opisano w neuromiotonii . Dalsze badania doprowadziły do rozpoznania przeciwciał VGKC również w zespole Morvana i limbicznym zapaleniu mózgu . Przez wiele lat błędnie zakładano, że przeciwciała wykryte w teście VGKC były skierowane przeciwko samemu kanałowi. Ale heterogeniczny obraz pacjentów był trudny do wyjaśnienia. Oryginalne testy do wykrywania przeciwciał VGKC wykorzystywały dendrotoksynę znakowaną jodem-125 i stosunkowo łagodny detergent 2% digitoninę na homogenacie mózgu ssaków i ekstrahowano VGKC ze skompleksowanymi białkami. Białka współstrącane byłyby zatem również wykrywane w tym teście. Obecnie uznaje się, że większość przeciwciał przeciwko VGKC jest zamiast tego skierowana na powiązane/kompleksowane białka. W szczególnym badaniu 96 pacjentów z przeciwciałami VGKC wykrytymi w teście radioimmunoprecypitacji, tylko 3 (3%) miało przeciwciała przeciwko podjednostce Kv1 kanału VGKC, 55 (57%) miało przeciwciała przeciwko bogatemu w leucynę glejakowi inaktywowanemu 1 ( LGI1 ), 19 miało przeciwciała reagujące z białkiem związanym z kontaktyną 2 (CASPR 2), 5 miało przeciwciała przeciwko kontaktynie-2 a 18 (19%) miało przeciwciała o nieznanej specyficzności. Spośród pacjentów z przeciwciałami Contactin-2, 4/5 miało również przeciwciała przeciwko innym antygenom.
Symptomy i objawy
Oznaki i objawy zależą od docelowego antygenu, ale cechy u pacjentów z różnymi przeciwciałami często się pokrywają. Najbardziej charakterystyczną cechą stwierdzoną w serii przypadków były zaburzenia funkcji poznawczych i drgawki u pacjentów z dodatnim wynikiem anty-LGI-1 oraz nadpobudliwość motoryczna obwodowa u pacjentów z dodatnim wynikiem anty-CASPR2.
zapalenie mózgu anty-LGI-1 : u pacjentów z zapaleniem mózgu anty-LGI1 występuje limbiczne zapalenie mózgu z amnezją i/lub dezorientacją (100%) i drgawkami (84-92%) Inne zgłaszane objawy to hiponatremia (u 60%), zaburzenia ruchowe (mioklonie/ dyskinezy), zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenia zachowania podczas snu REM , odwrócenie snu) i ataksja. Napady toniczne z ruchami kończyny dolnej, ręki lub twarzy, oporne na leczenie lekami przeciwpadaczkowymi, mogą poprzedzać zaburzenia i powinny prowadzić do oznaczenia przeciwciał anty-LGI1.
Objawy ze strony układu nerwowego anty-CASPR2 : U pacjentów z przeciwciałami anty-CASPIR2 rozwijają się objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego i/lub obwodowego układu nerwowego. Klasyczny obraz dotyczy zespołu Morvana, choroby z cechami neuromiotonii (tj. nadpobudliwości obwodowej) i limbicznego zapalenia mózgu. Inni pacjenci zgłaszają się z izolowaną neuromiotonią lub limbicznym zapaleniem mózgu. [ potrzebne źródło ] Pacjenci z anty-DPPX zapaleniem mózgu mają objawy nadpobudliwości, takie jak pobudzenie, drżenie, sztywność mięśni i objawy żołądkowo-jelitowe.
Powoduje
Przyczyny są na ogół nieznane. Jednak w grę wchodzi przepuszczalne jelito spowodowane dysbiozą mikrobiomu. Ekspozycja na współczesne białka glutenu powoduje również uwalnianie zonuliny. Zonulina reguluje szczelne połączenia błony śluzowej jelit. Nosiciele genów HLA-DQ2 i HLA-DQ8 są również bardziej podatni. Artykuł opublikowany przez Finn E. Somnier 15 kwietnia 2015 pokazuje współwystępowanie autoprzeciwciał. Niektórzy pacjenci mają nowotwory. Zgłoszono, że liczba pacjentów z przeciwciałami anty-LGI1 i nowotworami wynosi od 0 do 11% u pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał anty-LGI-1 i od 0-30% u pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał anty-CASPR2. Nie zgłaszano występowania nowotworów u pacjentów z przeciwciałami anty-DPPX. Powiązanym guzem jest często grasiczak.
Patofizjologia
Pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu mają przeciwciała przeciwko białkom synaptycznym o funkcjach neuronalnych. Przypuszcza się, że przeciwciała powodują choroby, podobnie jak receptora acetylocholiny w myasthenia gravis . [ potrzebne źródło ]
Kanał potasowy bramkowany napięciem (VGKC), podobnie jak inne kanały jonowe, należy do kompleksu wielobiałkowego. Niektóre z białek, które łączą się z kanałem bezpośrednio/pośrednio obejmują, ale nie wyłącznie, LGI1, CASPR2, Contactin2, DPPX, ADAM22 i ADAM23. LGI1 jest wydzielanym białkiem neuronalnym, które wiąże się z ADAM22 i ADAM23, a tym samym łączy presynaptyczny VGKC z postsynaptycznym receptorem AMPA. Stwierdzono, że dziedziczna postać ludzkiej padaczki, znana jako autosomalna dominująca padaczka częściowa z cechami słuchowymi (ADPEAF), jest spowodowana mutacjami genu LGI1. Myszy z nokautem LGI1 powodują śmiertelną padaczkę, a myszy heterozygotyczne mają obniżony próg drgawkowy. Zgłaszano, że mutacje CNTNAP2 (genu kodującego CASPR2) są związane z niepełnosprawnością intelektualną, upośledzeniem ruchowym i padaczką.
Diagnoza
Rozpoznanie autoimmunologicznego zapalenia mózgu opiera się na wykluczeniu diagnostyki różnicowej. Pierwszym krokiem jest ocena kliniczna. Testy biochemiczne mogą ujawnić hiponatremię i inne cechy SIADH . Odpowiednie badania dodatkowe wymieniono w tabeli 1. Rozpoznanie limbicznego zapalenia mózgu związanego z zespołem VGKC należy podejrzewać zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet, u których wystąpiła podostra dezorientacja, splątanie i amnezja, zwłaszcza jeśli towarzyszą im napady padaczkowe i zmiana sygnału w przyśrodkowym płacie skroniowym. MRI. [ potrzebne źródło ]
| Metody badawcze | Uwagi |
|---|---|
| MRI | Wykluczenie diagnostyki różnicowej (np. choroby naczyń mózgowych). Charakterystyczna jest hiperintensywność dotkniętych obszarów na obrazach T2. Czułość 60-84 %. |
| EEG | Wykluczenie diagnostyki różnicowej. Niecharakterystyczne zmiany można znaleźć w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu. |
| Nakłucie lędźwiowe | Wykluczenie diagnostyki różnicowej (np. choroby zakaźne). Nieprawidłowości można znaleźć w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu. |
| Immunofluorescencja / immunohistochemia | Na mózg ssaków. |
| Hodowla hipokampa gryzoni | |
| Testy oparte na komórkach | Stosując linie komórkowe (np. HEK 293 ) transfekowane rekombinowanymi białkami. Produkty komercyjne istnieją. |
| Test radioimmunologiczny | Niespecyficzne. Mają zdolność wykrywania przeciwciał przeciwko nieopisanym antygenom związanym z kompleksem VGKC. Kompleks prawdopodobnie zawiera niezidentyfikowane antygeny, ponieważ około 20% pacjentów ma przeciwciała, których nie można wykryć za pomocą bardziej specyficznych testów. |
Leczenie
Leczenie w dużej mierze opiera się na leczeniu zapalenia mózgu anty-NMDAR , które jest najczęstszym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu. Leczenie towarzyszącego guza jest związane ze wszystkimi paranowotworowymi zespołami neurologicznymi. Opublikowano serie przypadków, w których leczenie obejmowało kombinację IVIG, plazmaferezy, glukokortykoidów/innych leków immunosupresyjnych i rytuksymabu. [ potrzebne źródło ]
Rokowanie
Rokowanie przy leczeniu jest na ogół dobre i znacznie lepsze niż w klasycznych zespołach paranowotworowych. Pacjenci, w jednej z dwóch największych serii przypadków, z przeciwciałami anty-CASPR2 bez guzów, poprawili się średnio od zmodyfikowanej oceny Rankina (MRS) wynoszącej 4 (umiarkowana ciężka niepełnosprawność) do MRS wynoszącej 1 (brak istotnej niepełnosprawności pomimo objawów) . Stan pacjentów z przeciwciałami anty-CASPR2 i guzami często pogarszał się pomimo leczenia. Poprawa obserwowana u pacjentów z przeciwciałami anty-LGI1 była nieco lepsza. [ potrzebne źródło ]
Epidemiologia
Średnia częstość występowania przeciwciał anty-LGI1 w Danii wynosi 1,1 na milion w porównaniu z 3,3 na milion w przypadku przeciwciał anty-NMDAR (NR1). Zaburzenia mogą być niedodiagnozowane ze względu na brak wiedzy na temat schorzeń oraz ograniczoną dostępność badań diagnostycznych. W grupie pacjentów z limbicznym zapaleniem mózgu związanym z przeciwciałami anty-LGI1 przeważają mężczyźni, a średni wiek wynosi około 60 lat (zmienność 30–80 lat). Inne zaburzenia z towarzyszącymi przeciwciałami również wydają się dotyczyć głównie starszych mężczyzn. [ potrzebne źródło ]