Koregulatory receptorów jądrowych

Koregulatory receptorów jądrowych są klasą koregulatorów transkrypcji , które, jak wykazano, biorą udział w dowolnym aspekcie sygnalizacji przez dowolnego członka nadrodziny receptorów jądrowych . Obszerna baza danych koregulatorów receptorów jądrowych i innych czynników transkrypcyjnych była wcześniej utrzymywana na stronie internetowej Nuclear Receptor Signaling Atlas, która od tego czasu została zastąpiona witryną projektu Signaling Pathways Project .

Wstęp

Obecnie wiadomo, że zdolność receptorów jądrowych do przełączania się między aktywacją a represją w odpowiedzi na określone sygnały molekularne można w dużej mierze przypisać zróżnicowanej grupie czynników komórkowych, zbiorczo określanych jako koregulatory i obejmujących koaktywatory i korepresory . Badanie receptorów jądrowych zawdzięczało wiele dziesięcioleci historycznej endokrynologii i patologii , a przed ich odkryciem istniało bogactwo dowodów empirycznych sugerujących ich istnienie. Natomiast współregulatory były przedmiotem szybkiego gromadzenia danych funkcjonalnych i mechanistycznych, które nie zostały jeszcze skonsolidowane w zintegrowany obraz ich funkcji biologicznych. Chociaż ten artykuł odnosi się do historycznych terminów „koaktywator” i „korepresor”, rozróżnienie to jest mniej jasne, niż początkowo sądzono, i obecnie wiadomo, że typ komórki, stan sygnalizacji komórkowej i tożsamość promotora mogą wpływać na kierunek działania dowolnego dany koregulator.

Koregulatory są często błędnie nazywane kofaktorami , czyli małymi, niebiałkowymi cząsteczkami wymaganymi przez enzym do pełnej aktywności, np. NAD+.

Koaktywatory

Zobacz też: koaktywator (genetyka)

Już we wczesnych latach siedemdziesiątych XX wieku wiadomo było, że związane z receptorami białka niehistonowe wspierają funkcję receptorów jądrowych. Na początku lat 90. niektórzy badacze, tacy jak Keith Yamamoto, zasugerowali rolę akceptorów jądrowych innych niż DNA . Strategia biochemiczna opracowana w laboratorium Mylesa Browna dostarczyła pierwszych bezpośrednich dowodów na rekrutację zależną od liganda przez receptory jądrowe cząsteczek pomocniczych.

Test interakcji białko-białko drożdży z dwiema hybrydami doprowadził do identyfikacji szeregu czynników oddziałujących z receptorami w laboratorium Davida Moore'a, a białko represyjne RIP140 odkryto w laboratorium Malcolma Parkera.

Scena była teraz przygotowana do klonowania koaktywatorów. Pierwszym autentycznym, powszechnym koaktywatorem receptora jądrowego był koaktywator receptora steroidowego 1, czyli SRC-1 (NCOA1), po raz pierwszy sklonowany w laboratorium Berta O'Malleya. SRC-1 i dwa pokrewne białka, GRIP-1 (NCOA2), sklonowane po raz pierwszy przez Michaela Stallcupa, oraz ACTR/p/CIP (NCOA3), początkowo zidentyfikowane w laboratorium Rona Evansa i Geoffa Rosenfelda, razem tworzą rodzinę SRC/NCOA koaktywatory. Rodzina SRC jest zdefiniowana przez obecność na N-końcu tandemowych motywów PAS i beta-HLH; centralnie zlokalizowana domena, która wiąże koaktywatory CBP i p300 ; oraz C-końcowy , który pośredniczy w oddziaływaniu z koaktywatorem CARM-1 . Laboratorium Malcolma Parkera jako pierwsze wykazało, że powtarzającą się cechą strukturalną wielu koaktywatorów jest motyw alfa-helikalny LXXLL (ciągła sekwencja 5 aminokwasów, gdzie L = leucyna i X = dowolny aminokwas) lub kaseta receptora jądrowego, obecna od jednej do kilku kopii w wielu koaktywatorach, co jest zaangażowane w ich zależną od liganda rekrutację przez receptor AF- 2. Na przykład rodzina koaktywatorów SRC ma konserwatywną grupę skrzynek NR zlokalizowanych w centralnym regionie każdego członka rodziny.

Koaktywatory można podzielić na kategorie na podstawie ich różnych właściwości funkcjonalnych. Aby wymienić tylko kilka, klasy koaktywatorów obejmują:

Korepresory

Zobacz też: korepresor (genetyka)

Represja transkrypcji przez korepresory jest pod wieloma względami koncepcyjnie porównywalna do pośrednictwa w aktywacji transkrypcji receptora przez koaktywatory, ale ma odwrotny skutek. Rekrutacja korepresorów, na ogół zachodząca pod nieobecność ligandu, zależy od krytycznej konformacji domeny receptora AF-2, jak również od helikalnych motywów receptora jądrowego w korepresorze. Co więcej, same korepresory rekrutują pomocnicze aktywności enzymów, które pomagają ustanowić lub utrzymać stan represyjny u ich docelowych promotorów.

Wczesne eksperymenty z transfekcją komórek wykazały, że oddzielne regiony pewnych receptorów, takich jak receptor hormonu tarczycy, były wystarczające do stłumienia lub wyciszenia genów reporterowych po fuzji z domenami wiążącymi DNA heterologicznych czynników transkrypcyjnych, co sugeruje, że określone czynniki komórkowe – lub korepresory – może wiązać się z tymi regionami i wyciszać receptory w komórkach.

Ponownie, używając drożdżowego przesiewu dwuhybrydowego, wyizolowano dwa korepresory w krótkich odstępach czasu, korepresor receptora jądrowego, czyli NCoR , w laboratorium Geoffa Rosenfelda, oraz wyciszający mediator receptorów retinoidowych i tarczycowych, czyli SMRT , przez Rona Evansa. Dopasowanie dwóch białek wskazywało, że mają one w dużej mierze wspólną strukturę domen, co sugeruje podobieństwa w sposobie ich działania. Grupa Mitcha Lazara wykazała, że ​​nieaktywne receptory jądrowe rekrutują korepresory częściowo poprzez amfipatyczne helikalne peptydy zwane kasetami CoRNR, które są podobne do koaktywatorów receptorów jądrowych.

Oprócz tych analogii strukturalnych, korepresory i koaktywatory mają wspólne motywy funkcjonalne. Stan acetylacji nukleosomów na promotorze jest związany z szybkością transkrypcji genu. Koaktywatory acetylazy histonowej zwiększają szybkość acetylacji, otwierając nukleosom na czynniki transkrypcyjne; deacetylazy histonowe rekrutowane przez korepresory odwracają tę reakcję, wyciszając transkrypcję docelowego genu. Inne modyfikacje histonów mają podobny lub przeciwny wpływ na transkrypcję.

Biologia współregulatorów

Fizjologiczna rola SRC/p160s, CBP/p300 i innych koaktywatorów została zasugerowana przez badania nokautu genów kodujących te białka u myszy. Skutki tych delecji wahają się od głębokiego wpływu na żywotność charakterystycznego dla TRAP220, CBP i p300, do bardziej subtelnych fenotypów rozwojowych i metabolicznych związanych z członkami rodziny SRC. Wykorzystując sekwencje ze sklonowanych genów koregulatorów, laboratoria takie jak te prowadzone przez Berta O'Malleya (SRC-1), Boba Roedera (TRAP220), Geoffa Rosenfelda (NCoR) i Pierre'a Chambona (GRIP1) byli w stanie usunąć lub znokautować te geny u myszy. Badania te wykazały, że koaktywatory są niezbędne do fizjologicznych i rozwojowych funkcji hormonów steroidowych i tarczycy u żywych zwierząt oraz że korepresory również odgrywają kluczową rolę w rozwoju niektórych narządów.

Regulacja funkcji współregulatora

Ogólny model przesłuchu między aferentnymi szlakami sygnałowymi, koregulatorami i receptorami jądrowymi w promotorze wykazującym lokalną kondensację nukleosomów.

Wiadomo, że spektrum modyfikacji potranslacyjnych reguluje relacje funkcjonalne między receptorami jądrowymi, ich kompleksami koregulatorów i docelowymi sieciami genów. Wykazano, że ukierunkowane, odwracalne modyfikacje enzymatyczne, takie jak acetylacja, fosforylacja metylacyjna i modyfikacje końcowe, takie jak ubikwitynacja , mają różny wpływ na funkcję współregulatora. Koregulatory można postrzegać jako interfejsy kontrolne do integracji wielu aferentnych bodźców w odpowiednią odpowiedź komórkową. Jednym z możliwych scenariuszy jest to, że zróżnicowana fosforylacja koaktywatorów może kierować ich kombinatoryczną rekrutację do różnych kompleksów transkrypcyjnych w różnych promotorach w określonych komórkach.

Model ogólny

Koaktywatory występują w dużych, modułowych kompleksach w komórce i wiadomo, że uczestniczą w wielu różnych interakcjach białko-białko. Obecny model zakłada, że ​​skład tych kompleksów może stać się płynny, mieszając i dopasowując podjednostki, aby dostosować się do specyficznych potrzeb różnych receptorów, ligandów lub promotorów. Podczas gdy czasoprzestrzenne aspekty działania receptorów jądrowych i koregulatorów pozostają słabo zdefiniowane, szeroki złożony model działania receptorów jądrowych odwołuje się do korepresorów jako krytycznych mediatorów wyciszania receptorów jądrowych. Z kolei wiele koaktywatorów bierze udział w aktywacji transkrypcji przez receptory jądrowe, w tym maszyny do przebudowy chromatyny SWI/SNF, SRC/p160s i TRAP/DRIP. Model uwzględnia zdolność szlaków sygnałowych sprzężonych z błonowym białkiem G i sygnalizacją receptora tyrozynowego do łączenia się z funkcjami koaktywatora i korepresora na poziomie transkrypcji.

Koregulatory i choroby człowieka

Biorąc pod uwagę dobrze udokumentowaną rolę koregulatorów receptorów jądrowych w różnych funkcjach molekularnych w komórce, nie powinno dziwić, że dowody implikują je w wielu różnych stanach chorobowych, w tym w nowotworach, zespołach metabolicznych (otyłość, cukrzyca) i dziedzicznych zespoły takie jak zespół Rubinsteina-Taybiego , zespół Angelmana i choroba von Gierkego . Opublikowano obszerny przegląd roli koregulatorów w chorobach człowieka, który pokazuje, że ponad 165 znanych koregulatorów jest zaangażowanych w patologie człowieka.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nuclear_receptor_coregulators&oldid=1136260091 ”