Lobaplatyna

Lobaplatyna
Lobaplatin.svg
Dane kliniczne

Drogi podania
Zastrzyki IV w bolusie lub infuzja
Identyfikatory
  • Mleczan 1,2-diamino-metylocyklobutanu platyny (II).
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
Bank Leków
ChemSpider
UNII
CHEBI
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C9H18N2O3Pt _ _ _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa 397,338 g/mol
Temperatura topnienia 220 ° C (428 ° F)
Rozpuszczalność w wodzie 72,9 mg/ml (20°C)

Lobaplatyna to przeciwnowotworowy metalolek na bazie platyny, zatwierdzony wyłącznie w Chinach do leczenia drobnokomórkowego raka płuca , nieoperacyjnego raka piersi z przerzutami i przewlekłej białaczki szpikowej . Lek jest analogiem trzeciej generacji cisplatyny , pierwszego zatwierdzonego na całym świecie i szeroko stosowanego leku przeciwnowotworowego na bazie platyny.

Badania farmakodynamiczne lobaplatyny wykazały większą aktywność przeciwnowotworową i mniejszą toksyczność niż cisplatyna i karboplatyna oraz wykazały działanie przeciwko komórkom nowotworowym opornym na cisplatynę . Jednak globalne zatwierdzenie lobaplatyny jest ograniczone ze względu na ograniczone dowody skuteczności.

Struktura

Struktura lobaplatyny (mleczan 1,2-diamino-metylo-cyklobutano-platyny (II)) składa się z metalicznego centrum platyny (II) skoordynowanego z dwukleszczowym ligandem aminowym (1,2-bis(aminometylo)cyklobutanu) i kwasu mlekowego kwasowa grupa opuszczająca. Lobaplatyna jest podawana dożylnie w bolusie lub w infuzji i składa się w przybliżeniu z mieszaniny 50/50 dwóch diastereoizomerów o konfiguracjach R, R, S i S, S, S.

Mechanizm akcji

Mechanizm przeciwnowotworowego działania lobaplatyny nie został szczegółowo zbadany. Wyniki aktualnych badań mechanistycznych sugerują, że lobaplatyna jest lekiem przeciwnowotworowym sieciującym DNA i ma podobny mechanizm cytotoksyczności indukowanej platyną jak inne leki z grupy metaloplatyn (tj. cisplatyna i oksaliplatyna ).

Lobaplatyna działa jako prolek , ulega hydrolizie w organizmie, tworząc aktywną postać zdolną do interakcji z DNA. W szczególności, gdy lobaplatyna ulega hydrolizie, ligand mleczanowy jest protonowany i dysocjuje jako kwas mlekowy, tworząc naładowany i wysoce reaktywny kompleks platyny, który koordynuje z N-donorami zasad DNA i hamuje syntezę DNA. W swojej reaktywnej (aktywnej) formie metaliczne centrum platyny może tworzyć addukty DNA poprzez między- i wewnątrzniciowe wiązania poprzeczne z dwiema sąsiednimi zasadami guanina-guanina (GG) lub dwiema zasadami guanina-adenina (GA), indukując apoptozę i hamując wzrost komórek. Wykazano, że lobaplatyna wpływa na ekspresję genu c-myc, który jest związany z apoptozą i proliferacją komórek .

Toksyczność i skutki uboczne

Toksyczność leków na bazie platyny w dużym stopniu zależy od tego, jak łatwo grupy opuszczające ulegają hydrolizie, grupy opuszczające, które łatwo dysocjują, są znacznie bardziej toksyczne niż bardziej stabilne grupy opuszczające, które nie ulegają łatwo dysocjacji. Ze względu na dobrą stabilność grupy opuszczającej kwas mlekowy, lobaplatyna jest bardziej stabilna, a zatem mniej toksyczna niż leki na bazie platyny pierwszej i drugiej generacji.

Toksyczność lobaplatyny jest powszechna w wielu badaniach klinicznych, maksymalna tolerowana dawka to 60 mg/m2 (powierzchnia ciała) na 3–4 tygodnie, a toksycznością ograniczającą dawkę jest małopłytkowość . Częste działania niepożądane obejmują agranulocytozę , trombocytopenię , anemię , leukopenię , nudności i wymioty .

Historia

Lobaplatyna została po raz pierwszy zsyntetyzowana i opracowana przez firmę ASTA Pharma w Niemczech w 1990 r. pod nazwą badawczą D-19466. Zaprzestanie prac nad lobaplatyną przez ASTA Pharma doprowadziło do dalszego rozwoju leku przez firmę Zentaris AG (AEterna Laboratories). W 2003 roku firma Zentaris AG podpisała kontrakt z firmą Hainan Tianwang International Pharmaceutical na produkcję i sprzedaż lobaplatyny w Chinach. Według China Food and Drug Administration w 2010 roku lobaplatyna została dopuszczona do użytku klinicznego w Chinach.