Młodzieńcza padaczka miokloniczna
| Młodzieńcza padaczka miokloniczna | |
|---|---|
| Inne nazwy | zespół Janza |
| Specjalność | Neurologia |
Młodzieńcza padaczka miokloniczna (JME), znana również jako zespół Janza , jest powszechną postacią genetycznej padaczki uogólnionej (wcześniej znanej jako idiopatyczna padaczka uogólniona ), stanowiącą 5-10% wszystkich przypadków padaczki. Zaburzenie to zwykle pojawia się po raz pierwszy w wieku od 12 do 18 lat z napadami mioklonicznymi objawiającymi się nagłymi, krótkimi, mimowolnymi pojedynczymi lub wielokrotnymi epizodami skurczów mięśni. spowodowane nieprawidłową nadmierną lub synchroniczną aktywnością neuronów w mózgu. Zdarzenia te zwykle występują po przebudzeniu ze snu, wieczorem lub po deprywacji snu. JME charakteryzuje się również uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi , a mniejszość ma również napady nieświadomości . Genetyka JME jest złożona i szybko ewoluuje, ponieważ do tej pory zidentyfikowano ponad 20 loci chromosomalnych i wiele genów. Biorąc pod uwagę genetyczną i kliniczną heterogeniczność JME, niektórzy autorzy sugerują, że należy ją traktować jako zaburzenie ze spektrum.
Epidemiologia
Częstość występowania JME wynosi około 0,1-0,2 na 100 000 i stanowi około 5-10% wszystkich padaczek. Niektóre badania sugerują, że JME występuje nieco częściej u kobiet niż u mężczyzn. Początek objawów waha się w wieku od 8 do 36 lat i ma szczyt w wieku od 12 do 18 lat. Około 15% dzieci z padaczką nieświadomości w dzieciństwie i młodzieńczą padaczką nieświadomości rozwija następnie JME. W większości przypadków drgawki miokloniczne poprzedzają pierwszy uogólniony napad toniczno-kloniczny średnio o 3,3 roku. Długoterminowe badanie populacyjne wykazało, że po 25 latach od wystąpienia napadu wszystkie typy napadów w JME ustąpiły u 17%, a u 13% mimo przerwania leczenia pozostały tylko mioklonie. W ten sposób napady powodujące niepełnosprawność ustępują u około jednej trzeciej pacjentów.
Symptomy i objawy
Istnieją trzy główne typy napadów, które mogą wystąpić w JME: mioklonie, uogólnione napady toniczno-kloniczne i napady nieświadomości. Około jedna trzecia pacjentów ma wszystkie trzy typy napadów. Większość pacjentów (58,2%) ma częste skurcze miokloniczne i niezbyt często uogólnione napady toniczno-kloniczne. Uważa się, że napady nieświadomości występują najrzadziej, a badania szacują częstość występowania od 10% do nawet 38%. Miokloniczny stan padaczkowy może wystąpić jako powikłanie, ale jest to rzadkie.
Pacjenci zwykle początkowo zgłaszają się do personelu medycznego po pierwszym uogólnionym napadzie toniczno-klonicznym. Często później zgłasza się, że pacjent miał mioklonie przez kilka lat wcześniej. Pierwszy uogólniony napad toniczno-kloniczny występuje zwykle w kontekście określonego czynnika prowokującego, takiego jak brak snu, stres lub spożycie alkoholu. Istnieją inne potencjalne czynniki prowokujące, takie jak indukcja praxis, która odnosi się do wytrącania napadów lub wyładowań padaczkopodobnych w kontekście złożonych zadań poznawczych. Pacjenci z JME zwykle osiągają gorsze wyniki w ocenach neuropsychologicznych w wielu domenach poznawczych, a także częściej mają współistniejące choroby psychiczne, takie jak depresja i lęk, w porównaniu z populacjami kontrolnymi. Większość pacjentów z JME deklaruje zadowolenie ze swojego zdrowia, pracy, przyjaźni i życia towarzyskiego.
Przyczyna
Uważa się, że JME jest najczęściej spowodowane heterogenną i złożoną interakcją wielu genów, a nie niezidentyfikowaną pojedynczą przyczyną genetyczną. Do tej pory w patogenezę JME zaangażowanych było siedem genów i ponad 20 loci chromosomalnych. Mniejszość przypadków jest spowodowana pojedynczymi genami i jest dziedziczona w autosomalny dominujący . Większość genów związanych z JME koduje podjednostki kanałów jonowych. Niedawno stwierdzono, że warianty kinazy komórek jelitowych, które są kodowane przez gen na chromosomie 6p12, są związane z JME. Ten gen bierze udział w mitozie , wyjście z cyklu komórkowego i promieniowa migracja neuroblastów, jak również apoptoza. Inny gen związany z JME, zwany EFHC1, pełni podobne funkcje. Odkrycia te mogą wyjaśniać subtelne strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości w mózgu, które obserwuje się u pacjentów z JME.
JME różni się od innych postaci padaczki uogólnionej genetycznie ze względu na nasilenie mioklonii. Istnieją dowody na to, że pacjenci z JME mają nadpobudliwość kory ruchowej, która jest najbardziej wyraźna rano i po deprywacji snu. Ponadto istnieją dowody na to, że pacjenci z JME mają nadpobudliwe i hiperpołączone sieci korowe, które biorą udział w iktogenezie.
Genetyka
CACNB4
CACNB4 to gen kodujący białko podjednostki β kanału wapniowego . Podjednostki β są ważnymi regulatorami amplitudy prądu kanału wapniowego, zależności od napięcia, a także regulują ruch w kanale. U myszy naturalnie występująca mutacja zerowa prowadzi do fenotypu „letargicznego”. Charakteryzuje się ataksją i letargiczne zachowanie we wczesnych stadiach rozwoju, po którym w ciągu kilku dni wystąpiły zarówno ogniskowe napady ruchowe, jak i epizody bezruchu behawioralnego, co koreluje z wzorcami korowych wyładowań iglicowych i falowych w EEG. U pacjenta zidentyfikowano mutację R482X o przedwczesnej terminacji z JME, podczas gdy dodatkową mutację zmiany sensu C104F zidentyfikowano w niemieckiej rodzinie z uogólnioną padaczką i napadami padaczkowymi.
Mutacja R482X skutkuje zwiększonymi amplitudami prądu i przyspieszoną szybką stałą czasową inaktywacji. To, czy te skromne różnice funkcjonalne mogą być odpowiedzialne za JME, pozostaje do ustalenia. kanału wapniowego (CACNB4) nie jest ściśle uważana za domniemany gen JME, ponieważ jej mutacja nie segregowała u dotkniętych chorobą członków rodziny i została znaleziona tylko u jednego członka rodziny JME z Niemiec i nie została zreplikowana.
GABRA1
GABRA1 to gen kodujący podjednostkę α białka receptora GABA A , która koduje jeden z głównych hamujących receptorów neuroprzekaźników. Jest jedna znana mutacja w tym genie, która jest związana z JME, A322D, która znajduje się w trzecim segmencie białka. Ta mutacja zmiany sensu skutkuje kanałami o zmniejszonych szczytowych prądach wywołanych przez GABA. Ponadto obecność takiej mutacji zmienia skład i zmniejsza ekspresję receptorów GABAA typu dzikiego .
GABRD
GABRD koduje podjednostkę δ receptora GABA , który jest ważnym składnikiem receptora GABAA pośredniczącego w hamowaniu tonicznym w neuronach (receptory pozasynaptyczne GABA, tj. receptory zlokalizowane poza synapsą). Wśród mutacji, które zostały zgłoszone w tym genie, jedna (R220H) została zidentyfikowana w małej rodzinie z JME. Mutacja ta wpływa na transmisję GABAergiczną poprzez zmianę powierzchniowej ekspresji receptora, a także skrócenie czasu otwarcia kanału.
Mioklonina1/EFHC1
Ostatnim znanym powiązanym genem jest EFHC1 . Mioklonina1/EFHC1 koduje białko, o którym wiadomo, że uczestniczy w szerokim zakresie podziałów komórek typu dzikiego, migracji neuroblastów i tworzeniu synaps/dendrytów. EFHC1 ulega ekspresji w wielu tkankach, w tym w mózgu, gdzie jest zlokalizowany w somie i dendrytach neuronów, zwłaszcza w regionie CA1 hipokampa , neuronach piramidalnych w korze mózgowej i komórkach Purkinjego w móżdżku .
Odkryto cztery mutacje powodujące JME (D210N, R221H, F229L i D253Y). Wydaje się, że mutacje nie zmieniają zdolności białka do kolokalizacji z centrosomami i wrzecionami mitotycznymi, ale indukują defekty wrzeciona mitotycznego. Ponadto mutacje wpływają na migrację promieniową i styczną podczas rozwoju mózgu. W związku z tym wysunięto teorię, że JME może być wynikiem zaburzenia rozwoju mózgu.
Inne loci
Trzy allele SNP w BRD2, Cx-36 i ME2 oraz mikrodelecje w 15q13.3, 15q11.2 i 16p.13.11 również przyczyniają się do ryzyka JME.
Diagnoza
Diagnoza jest zwykle stawiana na podstawie historii pacjenta. Badanie fizykalne jest zwykle normalne. Podstawowym rozpoznaniem JME jest dobra znajomość historii pacjenta i przez neurologa szarpnięć mioklonicznych, które są cechą charakterystyczną tego zespołu. Dodatkowo elektroencefalogram (EEG) wskaże charakterystyczny wzór fal i skoków związanych z zespołem, takich jak uogólnione polispike 4–6 Hz i wyładowania wolnofalowe. Wyładowania te mogą być wywołane przez stymulację foticzną (migające światła) i/lub hiperwentylację.
Zarówno rezonans magnetyczny (MRI), jak i tomografia komputerowa (CT) na ogół wydają się prawidłowe u pacjentów z JME. Jednak wiele badań ilościowych MRI wykazało ogniskowe lub regionalne nieprawidłowości podkorowej i korowej istoty szarej, zwłaszcza wzgórza i kory czołowej, u pacjentów z JME. Raporty z pozytonowej tomografii emisyjnej u niektórych pacjentów mogą wskazywać na lokalne odchylenia w wielu układach nadajników.
Kierownictwo
Najskuteczniejszym lekiem przeciwpadaczkowym na JME jest kwas walproinowy (Depakote).
Ze względu na wysoką częstość występowania wad rozwojowych płodu przez kwas walproinowy , kobietom w wieku rozrodczym rozpoczyna się stosowanie leków alternatywnych, takich jak lamotrygina , lewetyracetam . Karbamazepina może nasilać genetycznie uogólnione padaczki i dlatego należy unikać jej stosowania w JME. Leczenie trwa całe życie. Jednak ostatnie badania kontrolne przeprowadzone na podgrupie pacjentów wykazały, że w odpowiednim czasie ustępują oni napadów i odstawiają leki przeciwpadaczkowe. To czyni ten dogmat wątpliwym. Pacjentów należy ostrzec, aby unikali pozbawienia snu.
Historia
Pierwsza wzmianka o JME pochodzi z 1857 roku, kiedy Théodore Herpin opisał 13-letniego chłopca z drgawkami mioklonicznymi, które trzy miesiące później przeszły w napady toniczno-kloniczne. W 1957 roku Janz i Christian opublikowali artykuł opisujący kilku pacjentów z JME. Nazwa młodzieńcza padaczka miokloniczna została zaproponowana w 1975 roku i przyjęta przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową .
Kultura
Stand-up komik Maisie Adam rozmawiała o tym z JME i jej wielokrotnie nagradzanym programem „Vague” (2018).
Film dokumentalny Separating The Strains z 2018 roku dotyczył stosowania oleju CBD w leczeniu objawów JME. Obecnie nie ma dowodów naukowych na poparcie stosowania oleju CBD w leczeniu objawów JME.