NAA15
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NAA15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , Ga19, NARG1, NAT1P, NATH, TBDN, TBDN100, N(alfa)-acetylotransferaza 15, podjednostka pomocnicza NatA, MRD50, N-alfa-acetylotransferaza 15, podjednostka pomocnicza NatA Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
N-alfa-acetylotransferaza 15, podjednostka pomocnicza NatA znana również jako antygen raka żołądka Ga19 (GA19), białko regulowane receptorem NMDA 1 (NARG1) i Tbdn100 to białko , które u ludzi jest kodowane przez gen NAA15 . NARG1 jest podjednostką pomocniczą kompleksu NatA ( Nα - acetylotransferaza A ). Ten kompleks NatA może łączyć się z rybosomem i katalizuje przeniesienie grupy acetylowej do N α -końcowa grupa aminowa białek wychodzących z tunelu wyjściowego.
Gen i transkrypty
Ludzki NAA15 znajduje się na chromosomie 4q31.1 i zawiera 23 egzony . Początkowo zidentyfikowano 2 gatunki mRNA o wielkości 4,6 i 5,8 kb, oba zawierające tę samą otwartą ramkę odczytu , kodującą przypuszczalne białko o długości 866 aminokwasów (~105 kDa), które można wykryć w większości dorosłych ludzkich tkanek. Według RefSeq/NCBI istnieje tylko jeden wariant ludzkiego transkryptu, chociaż przewiduje się jeszcze 2 izoformy . Oprócz pełnej długości Naa15, obcięty na N-końcu wariant Naa15 (nazwany tubedown-1), Naa15 273-865 był opisany; jednak u myszy tylko pełnej długości Naa15 jest szeroko eksprymowany, podczas gdy mniejsze transkrypty wydają się wizualizować tylko w sercu i jądrach.
Oprócz tego zidentyfikowano duplikację genu NAA15, NAA16, a kodowane białko ma 70% identyczności sekwencji z hNaa15 i jest wyrażane w różnych ludzkich liniach komórkowych, ale generalnie występuje mniej licznie w porównaniu z hNaa15. Do tej pory zwalidowano trzy izoformy Naa16 (NCBI RefSeq). Mysi NAA15 znajduje się na chromosomie 2 D i zawiera 20 eksonów, podczas gdy mysi NAA16 znajduje się na chromosomie 14 D3 i składa się z 21 eksonów.
Zasadniczo NatA może składać się ze wszystkich izoform Naa10 i Naa15 u ludzi i myszy, tworząc bardziej złożony i elastyczny system acetylacji końca Nα w porównaniu z niższymi eukariontami.
Struktura
Struktura kryształu rentgenowskiego kompleksu holo-NatA (Naa10 / Naa15) z S. pombe ujawniła, że Naa15 składa się z 13 konserwatywnych motywów powtórzeń tetratrikopeptydowych (TPR) w wiązce helikalnej i przyjmuje topologię podobną do pierścienia, która owija się wokół podjednostki katalitycznej z NatA, Naa10. Ta interakcja indukuje zmiany konformacyjne w centrum katalitycznym Naa10, co umożliwia acetylację konwencjonalnych substratów NatA. Rozwiązano również strukturę krystaliczną ludzkiego NatA związanego z białkiem HYPK.
Ponieważ motywy TPR pośredniczą w interakcjach białko-białko , postulowano, że ta domena może ułatwiać interakcję z innymi partnerami wiążącymi NatA, takimi jak rybosom i Naa50 / NatE. Naa15 zawiera przypuszczalny NLS między resztami 612-628 (KKNAEKEKQQRNQKKKK); jednak analiza lokalizacji jądrowej Naa15 ujawniła rozbieżne wyniki.
Funkcjonować
Naa15, wraz ze swoją katalityczną podjednostką Naa10, tworzy konserwatywny ewolucyjnie kompleks NatA (Nα- acetylotransferazy A), który acetyluje grupę α-aminową pierwszej reszty aminokwasowej białek rozpoczynając od małych łańcuchów bocznych, takich jak seryna, glicyna, alanina, treonina i cysteina, po rozszczepieniu inicjatora metioniny przez aminopeptydazy metioninowe.
Zarówno Naa15, jak i Naa16 oddziałują z rybosomem w drożdżach (poprzez białka rybosomalne, uL23 i uL29), ludziach i szczurach, łącząc w ten sposób NatA / Naa10 z rybosomem i ułatwiając kotranslacyjną acetylację powstających łańcuchów polipeptydowych, gdy wyłaniają się z wyjścia tunel. Ponadto Naa15 może działać jako rusztowanie dla innych czynników, w tym białka opiekuńczego, takiego jak białko HYPK (białko K oddziałujące z huntingtyną) i Naa50, katalityczna podjednostka acetylotransferazy NatE w S. cerevisiae , komórki z nokautem NAA15Δ i NAA10Δ wykazują ten sam fenotyp, a dane biochemiczne wskazują, że nieskomplikowany Naa15 jest niestabilny i ulega degradacji. Dlatego funkcja Naa15 została ściśle powiązana z aktywnością acetylotransferazy Naa10 jako części kompleksu NatA.
NatA może również regulować kotranslacyjne zwijanie białek i kierowanie białek do retikulum endoplazmatycznego , prawdopodobnie poprzez współzawodnictwo z SRP i NAC o te same miejsca wiązania rybosomów lub poprzez jeszcze nieznaną interferencję z innymi czynnikami biogenezy białek związanymi z rybosomami, takimi jak MetAP, białka opiekuńcze Hsp70 / Hsp40 , SRP i NAC, które działają na nowo zsyntetyzowane białka, gdy tylko wyjdą one z tunelu wyjściowego rybosomu. Jednak dokładny mechanizm takiego działania jest niejasny. Poza tym Naa15 został powiązany z wieloma procesami komórkowymi, w tym utrzymaniem zdrowej siatkówki, przepuszczalnością komórek śródbłonka, progresją nowotworu, generowaniem i różnicowaniem apoptozy neuronów oraz regulacją transkrypcji; jednak nie jest dobrze zrozumiane, czy są to niezależne od NatA, czy zależne od Naa15 funkcje.
Choroba
Dwie szkodliwe mutacje NAA15 de novo zostały zgłoszone przez sekwencjonowanie egzomu w trio rodzic-potomstwo z wrodzoną wadą serca . Pacjent 1 ma mutację przesunięcia ramki odczytu (p. Lys335fs) i wykazuje heterotaksję ( dekstrokardia , całkowity nieprawidłowy powrót żył płucnych , lewa żyła główna górna, hipoplastyczna TV, podwójne ujście prawej komory, hipoplastyczna RV, transpozycja D wielkich tętnic, zwężenie płuc) i wodonercze , asplenia , malrotacja i nieprawidłowy rozwój neurologiczny, drugi pacjent ma nonsensowną mutację (p.S761X) i wykazuje defekty stożkowo-pęcherzykowe ( tetralogia Fallota , pojedyncza lewa tętnica wieńcowa).
Notatki
Dalsza lektura
- Gendron RL, Good WV, Adams LC, Paradis H (2001). „Tłumiona ekspresja tubedown-1 w neowaskularyzacji siatkówki w proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej”. Inwestować. Oftalmol. Vis. nauka . 42 (12): 3000–7. PMID 11687548 .
- On YG, Xie YF, Chen Y, Qian W, Lai JH, Tan DY (2002). „[Klonowanie i analiza nowego genu kodującego N-końcową podjednostkę acetylotransferazy]”. Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao . 34 (3): 353–7. PMID 12019451 .
- Linē A, Stengrēvics A, Slucka Z, Li G, Jankevics E, Rees RC (2002). „Identyfikacja serologiczna i analiza ekspresji genów związanych z rakiem żołądka” . br. J. Rak . 86 (11): 1824–30. doi : 10.1038/sj.bjc.6600321 . PMC 2375403 . PMID 12087473 .
- Norwitz ER, Xu S, Xu J, Spiryda LB, Park JS, Jeong KH, McGee EA, Kaiser UB (2002). „Bezpośrednie wiązanie białek AP-1 (Fos / Jun) z elementem wiążącym SMAD ułatwia aktywację transkrypcyjną mysiego genu receptora GnRH za pośrednictwem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) i aktywiny” . J. Biol. chemia . 277 (40): 37469–78. doi : 10.1074/jbc.M206571200 . PMID 12145309 .
- Lee DK, Kim BC, Kim IY, Cho EA, Satterwhite DJ, Kim SJ (2002). „Onkoproteina wirusa brodawczaka ludzkiego E7 hamuje sygnalizację transformującego czynnika wzrostu beta poprzez blokowanie wiązania kompleksu Smad z jego sekwencją docelową” . J. Biol. chemia . 277 (41): 38557–64. doi : 10.1074/jbc.M206786200 . PMID 12145312 .
- Arnesen T, Gromyko D, Horvli O, Fluge Ø, Lillehaug J, Varhaug JE (2006). „Ekspresja N-acetylotransferazy ludzkiej i ludzkiej zatrzymanie defektywnego białka 1 w nowotworach tarczycy”. tarczycy . 15 (10): 1131-6. doi : 10.1089/thy.2005.15.1131 . PMID 16279846 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (2006). „Globalna, in vivo i specyficzna dla miejsca dynamika fosforylacji w sieciach sygnalizacyjnych” . komórka . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .