Nadciśnienie i mózg
Nadciśnienie to stan charakteryzujący się podwyższonym ciśnieniem krwi , którego długoterminowymi konsekwencjami są choroby układu krążenia , choroby nerek , guzy nadnerczy, zaburzenia widzenia , utrata pamięci, zespół metaboliczny , udar i demencja . Dotyka prawie 1 na 2 Amerykanów i pozostaje główną przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych. Istnieje wiele czynników genetycznych i środowiskowych związanych z rozwojem nadciśnienia tętniczego, w tym genetyka, dieta i stres.
Mózg jest jednym z głównych narządów dotkniętych nadciśnieniem, a ostatnie odkrycia powiązały nadciśnienie z różnymi formami pogorszenia funkcji poznawczych. Nadciśnienie wpływa nie tylko na strukturę komórkową i skład molekularny naczyń krwionośnych (tętnic, żył, naczyń włosowatych), ale także wpływa na ich zdolność do regulowania funkcji życiowych, które są niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania mózgu, takich jak dostarczanie tlenu i glukozy, kontrola środowiska mózgowego poprzez barierę krew-mózg oraz handel komórkami odpornościowymi i produktami ubocznymi metabolizmu. Te efekty wywołane nadciśnieniem ostatecznie prowadzą do istoty białej zmian chorobowych, co jest patologiczną podstawą nadciśnieniowych zaburzeń funkcji poznawczych. Narodowy Instytut Starzenia się (NIA) badanie, w którym mierzono funkcje poznawcze dwadzieścia lat po pomiarze ciśnienia krwi, wykazało, że ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych wzrastało o 9% na każde 10 mmHg wzrostu skurczowego ciśnienia krwi. Ponadto badanie kognitywne Atherosclerosis Risk in Communities pokazuje, że osoby ze stanem przednadciśnieniowym lub wysokim ciśnieniem krwi osiągały niższe wyniki w zakresie szybkości przetwarzania, pamięci krótkotrwałej i testów funkcji wykonawczych. Nadciśnienie tętnicze jest również istotnym czynnikiem ryzyka dwóch głównych chorób mózgu: udaru mózgu i demencji, i odpowiada za około 50% zgonów spowodowanych udarem mózgu lub chorobami serca według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO ) .
Nadciśnienie
Nadciśnienie pierwotne i wtórne
Nadciśnienie pierwotne , znane również jako nadciśnienie samoistne, jest wynikiem konsekwentnego wzrostu siły pompowania krwi w organizmie, podczas gdy nadciśnienie wtórne jest wynikiem wysokiego ciśnienia krwi spowodowanego innym schorzeniem. Choroby, które mogą powodować wtórne nadciśnienie, obejmują nefropatię cukrzycową , chorobę kłębuszków nerkowych, zespół policystycznych nerek , zespół Cushinga , guz chromochłonny , hiperaldosteronizm , bezdech senny , otyłość i ciążę . Najczęściej nie ma wyraźnych objawów tej choroby. Istnieją pewne oznaki, na podstawie których można by wywnioskować, że jest to nadciśnienie wtórne, a nie pierwotne, takie jak nagłe wystąpienie nadciśnienia przed 30 lub po 55 roku życia, brak nadciśnienia w rodzinie, nadciśnienie niereagujące na leki (nadciśnienie oporne). i brak oznak otyłości.
Nadciśnienie wrażliwe na sól
Pod względem czynników środowiskowych spożycie soli w diecie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego. Wrażliwość na sól charakteryzuje się wzrostem ciśnienia krwi wraz ze wzrostem zawartości soli w diecie i jest związana z różnymi czynnikami genetycznymi, demograficznymi i fizjologicznymi — Populacje Afroamerykanów, kobiety po menopauzie i osoby starsze są bardziej narażone na rozwój wrażliwości na sól. W normalnych warunkach organizm przeciwdziała nadmiernemu spożyciu soli poprzez zwiększenie pojemności minutowej serca i zwiększenie objętości płynu pozakomórkowego. Jednak osoby z nadwrażliwością na sól wykazują nadreaktywny współczulny układ nerwowy i nie są w stanie hamować osi renina-angiotensyna, podobnie jak osoby z prawidłowym ciśnieniem, co skutkuje zatrzymywaniem soli w nerkach i zwiększonym oporem naczyniowym, a w konsekwencji zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia tętniczego . Ponadto szacuje się, że 51% osób z nadciśnieniem jest wrażliwych na sól w porównaniu do 26% osób z prawidłowym ciśnieniem.
Wrażliwość na sól jest często związana z dysfunkcją śródbłonka z powodu zmniejszonej produkcji tlenku azotu (NO) i aktywności śródbłonkowej syntazy NO, co upośledza rozszerzenie naczyń. Podczas przyjmowania sodu zwiększona produkcja NO w nerkach i naczyniach obwodowych jest konieczna dla równowagi sodu i regulacji ciśnienia krwi.
Nadciśnienie indukowane przez angiotensynę II
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) reguluje ciśnienie krwi, homeostazę płynów i elektrolitów oraz opór naczyniowy poprzez uwalnianie hormonów. System jest inicjowany przez reninę przekształcającą białko prekursorowe angiotensynogen w angiotensynę I (Ang I). Ang I zostaje następnie przekształcona w Ang II przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE), który następnie wywołuje szereg różnych efektów w organizmie. Jednym z takich efektów jest wywoływanie nadciśnienia poprzez metabolity Ang II i Ang wytwarzane przez degradację Ang I i Ang II. Ang II zwiększa ciśnienie krwi poprzez zwężenie naczyń krwionośnych i stymuluje produkcję aldosteronu, który również zwiększa ciśnienie krwi poprzez zwiększenie objętości płynów w organizmie poprzez zwiększone wchłanianie zwrotne sodu przez kanaliki nerkowe w nerkach. Nadciśnienie jest związane ze zwiększoną aktywnością RAAS.
W organizmie jest kilka receptorów Ang, z których najczęstszym jest AT1R , który jest wyrażany w sercu, nerkach, jelitach, naczyniach krwionośnych i mózgu. Ang II wiąże AT1R, powodując zwężenie naczyń, stan zapalny i dysfunkcję śródbłonka. [ potrzebne źródło ] Aktywacja AT2R ma przeciwne skutki niż AT1R, wywierając efekt hipotensyjny.
Patofizjologia
Dysfunkcja śródbłonka
Śródbłonek odgrywa kluczową rolę w regulacji naczyń krwionośnych w całym ciele, modulując funkcję komórek ścianami naczyń, a nawet komórek innych niż naczyniowe . Na przykład śródbłonek uwalnia cytokiny i wyraża cząsteczki adhezyjne, które rekrutują leukocyty, co jest ważne w stanach zapalnych. Śródbłonek wpływa na mięsień naczyniowy regulując napięcie naczyniowe, a także warunkuje przepuszczalność naczyń do tkanek — ścisłe połączenia między komórkami śródbłonka odgrywają istotną rolę w barierze krew-mózg.
Śródbłonek wydziela cząsteczki zwężające naczynia krwionośne i rozszerzające naczynia krwionośne, które odgrywają główną rolę w kontrolowaniu napięcia naczyniowego i przepływu krwi. Tlenek azotu (NO) i prastacyklina są głównymi cząsteczkami rozszerzającymi naczynia krwionośne, a upośledzenie lub zmniejszenie aktywności i/lub produkcji cząsteczek jest główną przyczyną dysfunkcji śródbłonka. W modelach nadciśnienia zależnego od Ang II zmniejsza się zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń. Dysfunkcja kanałów jonowych jest również związana z upośledzoną funkcją śródbłonka.
Sztywność tętnic
Tętnice to naczynia krwionośne, które przenoszą krew z serca do innych części ciała. Odpowiadają głównie za transport tlenu i składników odżywczych do różnych części ciała oraz usuwanie dwutlenku węgla i produktów przemiany materii. Tętnice są na ogół elastyczne, co pozwala im zginać się i dopasowywać do ciała oraz utrzymywać stabilne ciśnienie krwi. Sztywność tętnic pojawia się wraz z wiekiem i zwiększa ryzyko udaru oraz chorób sercowo-naczyniowych. Elastyna i kolagen są głównymi wyznacznikami sztywności tętnic, podobnie jak metaloproteazy macierzy , zaawansowane produkty końcowe glikacji (AGE), zapalenie, sygnalizacja neuroendokrynna i genetyka. Im sztywniejsze są tętnice, tym większy nacisk musi wywierać serce, aby pompować krew w całym ciele, a tym samym wyższe ciśnienie krwi u danej osoby.
Dysfunkcja bariery krew-mózg
Bariera krew-mózg (BBB) jest niezbędna do utrzymania homeostatycznego środowiska dla neuronów i komórek glejowych poprzez zapobieganie dyfuzji substancji rozpuszczonych do przestrzeni śródmiąższowej mózgu. Komórki śródbłonka tworzące BBB różnią się od tych, które tworzą układ naczyniowy pod względem strukturalnym, molekularnym i metabolicznym. Są one połączone ciasnymi połączeniami, które dodatkowo zapewniają, że cząsteczki nie przechodzą swobodnie.
Zakłócenie BBB jest związane z nadciśnieniem, chorobami naczyniowo-mózgowymi, chorobami neurodegeneracyjnymi i starzeniem.
Zapalenie
Zapalenie może upośledzać funkcje naczyniowe, a tym samym powodować wiele z wyżej wymienionych patofizjologii. Nadciśnieniu towarzyszy zapalenie obwodowe, które może wpływać na czynność OUN poprzez aktywację narządów okołokomorowych (CVO). Ponadto Ang II odgrywa również rolę w neuronalnej kontroli ciśnienia krwi poprzez aktywację tych CVO. Ostatnio nadciśnienie jest uznawane za stan immunologiczny. Przewlekłe zapalenie upośledza BBB, co z kolei umożliwia cząsteczkom wyciekanie do OUN. To następnie aktywuje astrocyty i mikroglej, powodując odpowiedź immunologiczną w mózgu. Zapalenie nerwów może dotrzeć do ośrodków regulacyjnych ciśnienia krwi, takich jak jądro przykomorowe (PVN), prowadząc do wzmożonego pobudzenia sympatycznego i ostatecznie do trwałego podwyższenia ciśnienia krwi. Najczęstszymi markerami neurozapalnymi są interleukina-6 (IL-6), interleukina-1β (IL-1β) i czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α).
Budowa i funkcja tętnicy mózgowej
Nadciśnienie, głównie poprzez Ang II, przebudowuje strukturę i funkcję naczyń poprzez zwiększenie stresu oksydacyjnego, zapalenie naczyń i zmianę mózgowego przepływu krwi. Nadciśnienie tętnicze powoduje zmniejszenie średnicy światła tętnic mózgowych, co zwiększa jej opór naczyniowy. Mózg otrzymuje około 15–20% całkowitego rzutu serca, dlatego zakłócenia w tej perfuzji mózgowej mają szkodliwy wpływ na prawidłowe funkcjonowanie neuronów.
Encefalopatie
Nadciśnienie i udar
Nadciśnienie jest główną przyczyną udarów , a badania pokazują, że zwiększa ryzyko udaru o 220%, a udar jest główną przyczyną długotrwałej niepełnosprawności. Wysokie ciśnienie krwi osłabia tętnice (choroba małych naczyń) i powoduje, że naczynia krwionośne są bardziej podatne na zatykanie i/lub pękanie. Zawał lakunarny występuje, gdy tętnica jest zablokowana i krwotok śródmózgowy występuje, gdy pękają naczynia krwionośne. Z kolei mózg jest bardziej podatny na urazy niedokrwienne, ponieważ dochodzi do rozregulowania w dopływie krwi i tlenu. Mówiąc dokładniej, nadciśnienie powoduje uszkodzenie małych tętnic oporowych, które dostarczają składników odżywczych do torebki wewnętrznej, pnia mózgu, wzgórza, móżdżku i zwojów podstawy mózgu oraz powodują śmierć komórek i degenerację tkanek. Zakrzepy krwi również przyspieszają arterioscelerosis , co powoduje pogrubienie i stwardnienie tętnic. Zasadniczo nadciśnienie jest największym czynnikiem ryzyka udaru, a uszkodzenie tkanek spowodowane udarem jest głównym czynnikiem ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych, dlatego ryzyko udaru może działać jako mediator w związku między ciśnieniem krwi a funkcjami poznawczymi. Oprócz modyfikacji stylu życia, kontrola ciśnienia krwi jest metodą nr 1 w profilaktyce udaru mózgu. Leki hipotensyjne wykazują działanie ochronne przed zaburzeniami poznawczymi związanymi z udarem mózgu.
.jpg)
Nadciśnienie → Choroba małych naczyń → Zawał lakunarny i krwotok śródmózgowy → Uszkodzenie tkanki
Nadciśnienie tętnicze i otępienie naczyniowe
Demencja naczyniowa rozwija się, gdy naczynia krwionośne w mózgu ulegają uszkodzeniu, uniemożliwiając komórkom mózgowym otrzymywanie składników odżywczych potrzebnych do funkcjonowania. Nadciśnienie zmienia unaczynienie mózgu poprzez niewystarczający przepływ krwi, co prowadzi do zmian w barierze krew-mózg (BBB) i mózgowym przepływie krwi , a ostatecznie do osłabienia struktur i funkcji mózgu. Otępienie naczyniowe charakteryzuje się zawałami niedokrwiennymi, krwotokami mózgowymi, uszkodzeniami istoty białej, dysfunkcją BBB i/lub degeneracją mikrokrążenia.
Liczne badania podłużne i przekrojowe wykazały, że nadciśnienie tętnicze jest dominującym czynnikiem ryzyka otępienia naczyniowego u uczestników w wieku od 58 do 90 lat. Ponadto metaanaliza badań podłużnych i przekrojowych wykazała, że osoby z nadciśnieniem są o 59% bardziej narażone na rozwój otępienia naczyniowego w porównaniu z osobami z prawidłowym ciśnieniem.
Nadciśnienie tętnicze i choroba Alzheimera
Chociaż nie ma bezpośrednich korelacji z nadciśnieniem i jego związkiem z chorobą Alzheimera , przewlekłe nadciśnienie jest związane ze zmianami w istocie białej, zawałami lakunarnymi, blaszkami nerwicowymi i splątkami neurofibrylarnymi, czyli wszystkimi cechami patologicznymi AD.
Badanie Framingham z 1993 roku wykazało, że nieleczone ciśnienie krwi jest odwrotnie proporcjonalne do funkcji poznawczych u osób dorosłych w wieku 55–88 lat bez udaru. Ponadto podłużne badanie kliniczne w połączeniu z analizą danych wtórnych z badania interwencyjnego Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly (ACTIVE) wykazało, że osoby z nadciśnieniem miały szybszy spadek funkcji poznawczych, w których pośredniczy czołowo, takich jak zdolności rozumowania. Wiele badań wykazuje korelacje z nadciśnieniem tętniczym i pogorszeniem funkcji poznawczych, jednak niektóre badania nie, takie jak Chicago Health and Aging Project, który stwierdza, że ciśnienie krwi nie jest związane z funkcjami poznawczymi.
Aktualne zabiegi
Modyfikacje stylu życia
- zmiany w diecie (mniej soli, cukru, tłuszczów nasyconych i więcej błonnika, owoców, warzyw)
- regularne ćwiczenia
- zaprzestanie palenia
- ograniczenie spożycia alkoholu
Interwencja farmakologiczna
Liczne badania sugerują, że nadciśnienie tętnicze jest dominującym czynnikiem rozwoju i progresji związanego z wiekiem pogorszenia funkcji poznawczych oraz że metody leczenia hipotensyjnego mogą pomóc w kontrolowaniu lub złagodzeniu wpływu nadciśnienia na funkcje poznawcze.
Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych badań z lat 1970-2012 wykazała, że obniżenie ciśnienia krwi za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych wiąże się ze zmniejszeniem niewydolności serca i ryzyka udaru mózgu. Ponadto badanie Epidemiology of Vascular Aging (EVA) wykazało, że uczestnicy z wysokim ciśnieniem krwi wykazywali 4 punkty niższe w Mini-Mental State Evaluation (MMSE), co koreluje z tym, że ci uczestnicy są 4,3 razy bardziej narażeni na pogorszenie funkcji poznawczych i że ryzyko zmniejszyła się do 1,9 razy u osób przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe. Jednak nadal pozostaje przedmiotem dyskusji, czy leki przeciwnadciśnieniowe mają wpływ na pogorszenie funkcji poznawczych. Randomizowane, podwójnie ślepe badanie przeprowadzone przez Systolic Hypertension Study w Europie wykazało, że częstość występowania demencji zmniejszyła się o 50% u uczestników, którym poddano interwencję farmakologiczną z powodu nadciśnienia tętniczego po 2 latach, oraz że nastąpił spadek o 55% u osób, u których rozwinęła się choroba Alzheimera i otępienie naczyniowe. Zawarte leki farmakologiczne nitrendypina (bloker kanału wapniowego), enalapryl (inhibitor ACE) i hydrochlorotiazyd (lek moczopędny). Różne badania dotyczące różnych klas leków przeciwnadciśnieniowych, w tym ARB, beta-blokerów, diuretyków i inhibitorów ACE, ujawniają, że leczenie farmakologiczne ma ogólne działanie ochronne na mózg, jednak efekty różnią się w zależności od klasy leku i jego mechanizmów.
Inhibitory konwertazy angiotensyny
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) zasadniczo blokują konwersję Ang I do Ang II. Powodują rozluźnienie naczyń krwionośnych, ponieważ krąży mniej cząsteczek Ang II (zwężających naczynia krwionośne), zwiększają natriurezę , zmniejszają objętość krwi, a wszystko to prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi. Enalapril, benazepril , peryndopryl i ramipryl należą do powszechnie przepisywanych klinicznie inhibitorów ACE.
Blokery receptora angiotensyny
Blokery receptora angiotensyny (ARB) antagonizują działanie Ang II poprzez wiązanie i hamowanie receptora angiotensyny II typu 1. W ten sposób ARB blokują zwężenie naczyń, promują natriurezę i zmniejszają stres oksydacyjny. Badania pokazują, że zdolność rozszerzania naczyń krwionośnych jest osłabiona w przypadku nadciśnienia tętniczego, co powoduje znaczne zmniejszenie perfuzji mózgu, co wpływa na funkcje poznawcze. ACE i ARB poprawiają perfuzję mózgową u pacjentów z nadciśnieniem. Losartan , Irbesartan , Walsartan , Olmesartan i Azilsartan , są powszechnymi ARB, które są dostępne klinicznie.
Agoniści receptora angiotensyny typu 2
Agoniści AT2R powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych, wywierając działanie hipotensyjne. W zwierzęcych modelach niedokrwienia aktywacja AT2R działa ochronnie, ponieważ zmniejsza obszar zawału poprzez zwiększenie perfuzji mózgowej, zmniejsza wytwarzanie nadtlenków i promuje różnicowanie komórek nerwowych i wzrost zapalenia nerwu, co razem zmniejsza degenerację aksonów i stan zapalny. [ potrzebne źródło ]
Beta-blokery
Beta-adrenolityki są konkurencyjnymi antagonistami adrenergicznego receptora beta , blokując miejsca wiązania epinefryny i norepinefryny . Obniżają ciśnienie krwi poprzez mechanizm niezależny od układu RAAS, zmniejszając aktywność reninową osocza i poziom Ang II. Propranolol , atenolol , bupranolol , tymolol to tylko niektóre przykłady klinicznie dostępnych beta-blokerów.