Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej
| Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej | |
|---|---|
| Inne nazwy | niedobór DPD |
 | |
| Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia . | |
| Specjalność |
Genetyka medyczna , endokrynologia 
|
Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym , w którym występuje brak lub znacznie obniżona aktywność dehydrogenazy dihydropirymidynowej , enzymu biorącego udział w metabolizmie uracylu i tyminy .
Osoby z tym schorzeniem mogą rozwinąć zagrażającą życiu toksyczność po ekspozycji na 5-fluorouracyl (5-FU), lek chemioterapeutyczny stosowany w leczeniu raka. Oprócz 5-FU, szeroko przepisywana doustna fluoropirymidyna kapecytabina (Xeloda) może również narazić pacjentów z niedoborem DPD na ryzyko wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych toksyczności.
Genetyka
Niedobór DPD dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że wadliwy gen odpowiedzialny za zaburzenie znajduje się w autosomie , a dwie kopie wadliwego genu (po jednej odziedziczonej od każdego z rodziców) są potrzebne, aby urodzić się z zaburzeniem. Rodzice osoby z zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie oboje są nosicielami jednej kopii wadliwego genu, ale zwykle nie doświadczają żadnych oznak ani objawów tego zaburzenia. [ potrzebne źródło ]
Diagnoza
Wykrywanie niedoboru DPD
Niewielka liczba wariantów genetycznych była wielokrotnie związana z niedoborem DPD, na przykład mutacja IVS14+1G>A w intronie 14 połączona z delecją eksonu 14 (inaczej DPYD*2A), 496A>G w eksonie 6; 2846A>T w eksonie 22 i T1679G (inaczej DPYD*13) w eksonie 13. Jednak testy pacjentów na te warianty alleliczne zwykle wykazują wysoką specyficzność (tj. nosiciel mutacji oznacza, że rzeczywiście wystąpi ciężka toksyczność), ale bardzo niską czułość (tj. , brak mutacji nie oznacza, że nie ma ryzyka ciężkiej toksyczności). Alternatywnie, fenotypowanie DPD za pomocą testu enzymatycznego ex vivo lub testów zastępczych (tj. monitorowanie fizjologicznego stosunku dihydrouracylu do uracylu w osoczu) zostało przedstawione jako możliwa wstępna strategia wykrywania niedoboru DPD. Dawka testowa 5-FU (tj. wstępne podanie małej dawki 5-FU z oceną farmakokinetyki) została zaproponowana jako kolejna możliwa alternatywna strategia zabezpieczenia stosowania leków fluoropirymidynowych.
Food and Drug Administration udowodniło, że badania przesiewowe DPYD przed leczeniem poprawiają bezpieczeństwo leków dla nosicieli DPYD*2A , obecne (wersja z 2016 r.) wytyczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) nie „rutynowo zalecają” wstępnego genotypowania DPYD *2A przed podaniem 5-FU pacjentom z przerzutowym CRC (mCRC).