OXCT1

OXCT1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, OXCT, SCOT, transferaza 3-oksokwasu CoA 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Transferaza 3-oksokwasu CoA 1 (OXCT1) jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen OXCT1 . Jest również znany jako transferaza sukcynylo-CoA-3-oksalokwasu CoA ( SCOT ). Mutacje w OXCT1 są związane z niedoborem transferazy sukcynylo-CoA:3-oksokwasu CoA . Ten gen koduje członka rodziny genów transferazy 3-oksokwasu CoA. Kodowane białko jest homodimerycznym enzymem macierzy mitochondrialnej , który odgrywa kluczową rolę w pozawątrobowych ciałach ketonowych katabolizm poprzez katalizowanie odwracalnego transferu koenzymu A (CoA) z sukcynylo-CoA do acetooctanu .

Struktura

Gen

OXCT1 znajduje się na chromosomie 5 w prążku 5p13 . OXCT1 obejmuje długość ponad 100 kb i zawiera 17 eksonów .

Białko

Struktura krystaliczna ludzkiego OXCT1 ujawnia, że ​​jest to homodimer z dwoma miejscami aktywnymi . Każdy z jego monomerów zawiera domeny N- i C-końcowe , które mają wspólny fałd strukturalny α/β charakterystyczny dla członków I rodziny transferaz CoA. Te domeny końcowe są połączone regionem łącznikowym i tworzą miejsce aktywne enzymu. Konkretnie, konserwowana reszta Glu344 w miejscu aktywnym jest odpowiedzialna za funkcję katalityczną enzymu poprzez atakowanie substratu sukcynylo-CoA, co prowadzi do powstania pośredniego tioestru enzymu- CoA .

Funkcjonować

OXCT1 należy do rodziny transferaz CoA I, o której wiadomo, że katalizuje przenoszenie CoA między grupami kwasów karboksylowych . W szczególności OXCT1 katalizuje pierwszy, ograniczający szybkość etap ketolizy , przenosząc CoA z sukcynylo-CoA do acetooctanu, dając acetoacetylo-CoA (AcAc-CoA). Produkt AcAc-CoA może następnie zostać przekształcony przez tiolazę acetoacetylo-CoA w acetylo-CoA , który wchodzi w cykl kwasu cytrynowego do generowania energii dla komórki. W rezultacie OXCT1 umożliwia komórkom wykorzystanie energii zmagazynowanej w ciałach ketonowych syntetyzowanych przez wątrobę w warunkach niedoboru energii, takich jak niski poziom glukozy . Ponadto aktywność OXCT1 prowadzi do powstawania acetylo-CoA, który służy jako prekursor krótkołańcuchowych acylo-CoA i lipidów w cytozolu .

OXCT1 znajduje się w macierzy mitochondrialnej wszystkich tkanek z wyjątkiem wątroby , chociaż najobficiej ulega ekspresji w tkance serca , mózgu i nerek . Biorąc pod uwagę, że komórki wątroby działają w ketogenezie, a OXCT1 w ketolizie, OXCT1 może być nieobecny w wątrobie, aby umożliwić kontynuację tworzenia ciał ketonowych.

Znaczenie kliniczne

Zaburzenia metaboliczne

Niedobór SCOT jest rzadkim zaburzeniem metabolicznym dziedziczonym autosomalnie recesywnie , które może prowadzić do nawracających epizodów kwasicy ketonowej , a nawet trwałej ketozy . Dwadzieścia cztery mutacje w ludzkim OXCT1 zostały zidentyfikowane i związane z niedoborem SCOT: trzy mutacje nonsensowne, dwie mutacje insercyjne i 19 mutacji zmiany sensu. Mutacje te zmieniają formę OXCT1, a tym samym funkcjonują na różne sposoby, i określają, jakie powikłania fenotypowe może przedstawić pacjent. Na przykład kilka mutacji zmiany sensu, które zastępują większe lub naładowane reszty, utrudniają prawidłowe fałdowanie OXCT1, prowadząc do poważniejszych skutków, takich jak trwała kwasica.

OXCT1 jest również powiązany z cukrzycą. W badaniu przeprowadzonym przez MacDonalda i wsp. wykazano, że aktywność OXCT1 jest niższa o 92% w trzustkowych pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z osobami zdrowymi, chociaż przyczyna jest obecnie nieznana.

Rak

Ponieważ OXCT1 działa w metabolizowaniu ciał ketonowych, zaproponowano promowanie wzrostu guza poprzez dostarczanie komórkom nowotworowym dodatkowego źródła energii. Dlatego inhibitory ketonów mogą okazać się skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami nawrotowymi i przerzutowymi . Badanie proteomiczne wykazało, że OXCT1 jest jednym z 16 białek regulowanych w górę w komórkach raka HepG2 leczonych Platycodin D, środkiem przeciwnowotworowym.

Zobacz też

• Niedobór transferazy sukcynylo-CoA:3-oksokwasu CoA

Dalsza lektura

•    Pérez-Cerdá C, Merinero B, Sanz P, Jiménez A, Hernández C, García MJ, Ugarte M (1992). „Nowy przypadek sukcynylo-CoA: niedobór transferazy acetooctanowej”. Journal of Inherited Metabolic Disease . 15 (3): 371–3. doi : 10.1007/BF02435979 . PMID 1405472 . S2CID 13058612 .
•   Żołnierowicz S, Ścisłowski PW, Świerczyński J, Zelewski L (1985). „Wykorzystanie acetooctanu przez mitochondria ludzkiego łożyska”. łożysko . 5 (3): 271–6. doi : 10.1016/S0143-4004(84)80037-5 . PMID 6150478 .
•   Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Yamaguchi S, Sukegawa K, Orii T, Kondo N (październik 1997). „Enzymy wykorzystania ciał ketonowych w tkankach ludzkich: poziomy białka i informacyjnego RNA sukcynylo-koenzymu A (CoA): transferazy 3-ketokwasu CoA oraz mitochondrialne i cytozolowe tiolazy acetoacetylo-CoA” . Badania pediatryczne . 42 (4): 498–502. doi : 10.1203/00006450-199710000-00013 . PMID 9380443 .
•    Song XQ, Fukao T, Watanabe H, Shintaku H, Hirayama K, Kassovska-Bratinova S, Kondo N, Mitchell GA (1998). „Niedobór transferazy sukcynylo-CoA: 3-ketokwasu CoA (SCOT): dwie mutacje patogenne, V133E i C456F, u japońskiego rodzeństwa” . Ludzka mutacja . 12 (2): 83–8. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:2<83::AID-HUMU2>3.0.CO;2-P . PMID 9671268 . S2CID 42111273 .
•   Tanaka H, ​​Kohroki J, Iguchi N, Onishi M, Nishimune Y (styczeń 2002). „Klonowanie i charakterystyka ludzkiego ortologu sukcynylo-CoA specyficznego dla jąder: transferaza 3-oksokwasu CoA (Scot-t) cDNA” . Molekularna reprodukcja człowieka . 8 (1): 16–23. doi : 10.1093/molehr/8.1.16 . PMID 11756565 .
•   Fukao T, Shintaku H, Kusubae R, Zhang GX, Nakamura K, Kondo M, Kondo N (grudzień 2004). „Pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji T435N transferazy sukcynylo-CoA: 3-ketokwasu CoA (SCOT) nie wykazują trwałej ketozy” . Badania pediatryczne . 56 (6): 858–63. doi : 10.1203/01.PDR.0000145297.90577.67 . PMID 15496607 .
•   Fukao T, Sakurai S, Rolland MO, Zabot MT, Schulze A, Yamada K, Kondo N (listopad 2006). „Delecja 6 pz w miejscu dawcy splicingu pierwszego intronu spowodowała nieprawidłowy splicing przy użyciu tajemniczego miejsca splicingowego w eksonie 1 u pacjenta z sukcynylo-CoA: niedoborem transferazy 3-ketokwasu CoA (SCOT)” . Genetyka molekularna i metabolizm . 89 (3): 280–2. doi : 10.1016/j.ymgme.2006.04.014 . PMID 16765626 .